Анемией, или малокровием
Медикаментозные и другие средства, могущие спровоцировать острый гемолитический криз у лиц с ДГбФ-дефицитными эритроцитами (по Bernard и Ruffie с дополнениями)
жүктеу/скачать 2,35 Mb.
|
Klinicheskaya gematologia
| Медикаментозные и другие средства, могущие спровоцировать острый гемолитический криз у лиц с ДГбФ-дефицитными эритроцитами (по Bernard и Ruffie с дополнениями)
1. ХИМИОПРЕПАРАТЫ а) хинолиновые: хинин, хинакрин, хиноцид, хинидин, примахин, плазмохин (проэхин, памахин), пентахин, хлорохин (резохин, делагил). б) сульфаниламиды: сульфидин, сульфадимезин, сульфадиазин, сульфацитамид (альбуцид), ацетилсульфаниламид, сульфатиазол, сульфоксон, тиазосульфон, белый стрептоцид, сульфапиридин, сульфамеразин, сульфизоксазол, азульфидин, сульфабензоиламид, дисулон. 2. антипиретики и анальгетики: аспирин, ацетатанилид, фенацитин, амидопирин, антипирин, криогенин, фенилсемикарбазид. 3. антибиотики и другие противомикробные (противопаразитарные) средства: хлорамфеникол (хлормицетин), фурадантин, фуразолидин, нитрофуразон, ПАСК, метиленовая синяя. 4. гемолитики: фенилгидразин, ацетилфенилгидразин. 5. витамин к и его водорастворимые дериваты. fi. растительные продукты: стручковые и некоторые бобовые (Vicia fava). 7. микроорганизмы: вирус инфлюэнцы. Предполагавшаяся гемолитическая роль других растительных продуктов [вербена, люпин, альпийская фиалка (Cyclamen), сморчок обыкновенный, мужской папоротник], а также сальмонеллезной инфекции, равно как аскорбиновой кислоты, не получила подтверждения. Развитие острого внутрисосудистого гемолиза у особо чувствительных лиц отмечено и в связи с эндогенными интоксикациями, в частности диабетическим ацидозом. Все вещества, способные вызывать острый внутрисосудистый гемолиз, объединяются общностью химической структуры, а именно наличием ароматической (обычно фенольной) группы, богатой кетоновыми соединениями и обладающей высокой окислительной способностью. Сенсибилизация эритроцитов к тем или иным медикаментозным и прочим агентам является строго индивидуальной и вместе с тем весьма закономерной как в смысле определенного «набора» средств, вызывающих гемолиз, так и в смысле критической, гемолитической, дозы для того или другого средства. Так, примахинчувствительные эритроциты дают гемолиз в ответ на введение следующих средств (в соответствующих дневных дозах): примахина (0,03 г), фенил-гидразина (0,03 г), сульфаниламида (3,6 г), фенацетина (3,6 г) и т.д., но не вызывают гемолиза в ответ на введение следующих средств: анилина (0,03 г), пара-аминобензойной кислоты (8 г), хлорамфеникола (2 г), сульфадиазина (5 г) и т. д. Многочисленными исследованиями доказано, что не все возрастные стадии эритроцитов в одинаковой мере устойчивы по отношению к внешним гемолизирующим факторам. Как и следовало ожидать, молодые формы эритроцитов (включая ретикулоциты) более устойчивы, старые формы менее устойчивы. Естественно, что под влиянием гемолитического агента массовому гемолизу подвергается менее устойчивая, более старая популяция эритроцитов. Морфология лекарственнонеустойчивых (медикаментозно-сензитивных) эритроцитов при обычных методах окраски не отличается от морфологии обычных эритроцитов. Единственным морфологическим выражением неполноценности ферментных структур эритроцитов может служить появление в эритроцитах телец Гейнца, обнаруживаемых in vivo в период гемолитического криза или in vitro при добавлении ацетилфенилгидразина. Электронномикроскопические исследования (Danon и др., 1961) с применением особой методики постепенного гемолиза эритроцитов позволили установить морфологические различия в структуре мембран нормальных и ДГбФ-дефицитных эритроцитов. Было показано, что у носителей ДГбФ-дефицитных эритроцитов преобладают «старые» (вернее, «рано состарившиеся») эритроциты, отличающиеся от «юных» эритроцитов структурой мембраны. В то время как мембрана юных эритроцитов при данной методике постепенного гемолиза обнаруживает зернистую структуру, старые эритроциты характеризуются бесструктурной, гладкой мембраной. На основании своих исследований авторы приходят к заключению о «прогерии» (преждевременной старости) энзимодефицитных эритроцитов. Как установлено современными исследованиями, дефицит ДГ6Ф наследуется по кодоминантному типу, сцепленному с женской половой (X) хромосомой. Это значит, что локус, ответственный за нормальный синтез ДГ6Ф, располагается в Х-хромосоме. Этим обстоятельством объясняется тот факт, что клинические проявления ДГ6Ф-недостаточности (в виде лекарственно спровоцированного гемолиза или фавизма) наблюдаются подобно гемофилии преимущественно у мужчин, являющихся обладателями одной дефектной Х-хромосомы. У женщин подобные проявления могут иметь место лишь в случаях гомозиготного состояния, т. е. при наличии двух дефектных Х-хромосом. Путем подсчета числа рекомбинаций высчитано, что локус ДГ6Ф в Х-хромосоме находится на расстоянии 5 морганит от локуса цветной слепоты (отсюда нередкие сочетания ДГ6Ф-недостаточности с дальтонизмом) и 12 морганит от локуса антигемофильного глобулина-АГГ. Распространение энзимодефицитных анемий среди населения земного шара неравномерно. Как показали ведущиеся в разных странах исследования, дефицит ДГ6Ф, пируваткиназы, глютатион-редуктазы и других «защитных» ферментов чаще встречается среди населения, проживающего или проживавшего в далеком историческом прошлом в зоне распространения тропической малярии — так называемом малярийном поясе, что связывают с относительной резистентностью ДГ6Ф-дефицитных эритроцитов к Plasm, falciparum. В этом аспекте дефицит ДГ6Ф в эритроцитах, подобно S-аномалии гемоглобина, приобретает значение защитного признака, выработанного человеком в процессе многовековой борьбы с экзогенными кровопаразитами — малярийным плазмодием. Содержание и стабильность ферментных систем в эритроцитах не связаны с расовыми особенностями. Это доказывается неравномерным распределением дефицита ДГ6Ф среди лиц одной и той же расы, расселенных с давних времен в различных географических зонах. Так, например, доказано, что дефицит ДГ6Ф среди евреев встречается в довольно значительном проценте у сефардимов, т. е. выходцев из стран Юга и Востока, расположенных в зоне «малярийного пояса», тогда как среди ашкенази — выходцев из стран Севера и Запада, лежащих вне малярийного пояса, ДГ6Ф-недостаточность эритроцитов встречается как редчайшее исключение (личное наблюдение в клинике Dameshek, США). В нашей стране гемоглобинурийная лихорадка в связи с приемом хинина или синтетических противомалярийных препаратов в настоящее время представляет большую редкость, что следует отнести за счет успешной ликвидации малярии как массового заболевания. Все наблюдавшиеся нами с 1954 г. случаи острого внутрисосудистого гемолиза возникшие, как показал последующий анализ, на почве врожденной ДГ6Ф-недостаточности, были обусловлены приемом сульфаниламид-ных препаратов. Эти случаи, так же как аналогичные случаи, описанные в нашей стране другими авторами (М. С. Кушаковский, 1966) наблюдались у лиц различных национальностей в различных районах нашей страны. «Очаговое» распространение дефицита ДГ6Ф к настоящему времени установлено в некоторых районах Азербайджанской ССР, в которых обнаружены случаи фавизма. Клиническое течение гемоглобинурии от приема хинолиновых, сульфаниламидных и других лекарственных препаратов воспроизводит течение классической, хинно-малярийной «черноводной» лихорадки. Проявления гемолиза у особо чувствительных лиц начинаются на 2—3-й день после приема обычной терапевтической дозы хинина (0,3—0,5), примахина (0,03) или другого из перечисленных выше препаратов; у некоторых лиц, нечувствительных к обычным фармакологическим дозам, гемолиз возникает с увеличением дозы препарата, например для примахина до 0,12 в день. Последующие повторные приемы того же медикамента не влияют ни на продолжительность латентного периода (в отличие от гемолиза в связи с иммунными факторами), ни на продолжительность гемолитического криза. Последний продолжается обычно около недели, после чего начинается фаза реконвалесценции. Падение показателей красной крови (показателя гематокрита) начинается со 2-го по 4-й день после приема лекарства. Наиболее сильное падение гемоглобина отмечается между 7-м и 12-м днем после приема лекарства, после чего начинается обратный подъем до исходных величин. Отличительной особенностью примахинового и сульфаниламидного гемолиза, не встречающегося при «хинно-малярийной» гемоглобинурии, является присутствие в эритроцитах телец Гейнца—Эрлиха. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальна. Со стороны белой крови на высоте кровяного распада отмечается нейтрофильный гиперлейкоцитоз до 15000—18000 — со сдвигом влево и моноцитоз. Нами наблюдалась лейкемоидная реакция с появлением миелоцитов, промиелоцитов и даже миелобластов. В костномозговом пунктате наряду с картиной реактивной гиперплазии кроветворения с преобладанием клеток эритробластического ряда, составляющих 50—75% общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза. Интересно, что после окончания острейшего гемолитического криза последний не возобновляется даже в том случае, когда больной продолжает прием спровоцировавшего гемолиз лекарственного вещества. Данный факт, казавшийся в свое время необъяснимым, расценивается ныне в аспекте сосуществования двух популяций эритроцитов — одной молодой и другой «пожилой», вернее, преждевременно «состарившейся» («прогерийной»). Первая популяция, лекарственно устойчивая, содержит нормальную или приближающуюся к нормальной концентрации ДГ6Ф, во второй же популяции эритроцитов содержание (активность) фермента снижено или совершенно отсутствует. Молодая популяция эритроцитов (включая «преэритроциты» — ретикулоциты) характеризуется нормальной (или чуть повышенной по сравнению со средней нормой) резистентностью по отношению к эндогенным (ацидоз) и экзогенным (лекарственные вещества, бобы) гемолитикам, нормальной активностью ферментных систем (ДГ6Ф, глютатион редуктазы и др.) нормальным Сроком (Т,) биологического полувыведения Сr51, нормальной электронномикроскопической структурой. Напротив, «пожилая», преждевременно «состарившаяся («прогерийная», «отживающая») популяция эритроцитов характеризуется пониженной активностью (или полным угасанием) ферментных систем, резким сокращением (до 3—4 дней) Т„, иногда изменениями электронномикроскопической структуры. «Рефрактерный» период по отношению к медикаментам-гемолитикам продолжается 4—6 недель (время «постарения» новой популяции эритроцитов), после чего вновь возникает повышенная чувствительность к лекарственным препаратам, могущим спровоцировать повторный гемолитический криз. Соотношение медикаментозно-сенситивных и несензитивных эритроцитов обусловливает различное отношение организма к воздействию факультативного гемолитического агента — от полнейшей к нему нечувствительности до большей или меньшей готовности к массивному гемолизу. Степень (острота) гемолитического процесса в основном зависит от степени недостаточности ДГ6Ф. Несомненное значение имеет и доза принятого лекарства. Для аспирина, например, дозой, развязывающей острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с ДГ6Ф-недостаточностью, является 4—5 г. Меньшая доза, 1 г, или не вызывает или вызывает лишь легкий гемолиз. Эти наблюдения позволяют прийти к выводу, что для каждого индивидуума существует своя «критическая норма», или градиент содержания ДГ6Ф в эритроцитах, ниже которого под воздействием медикаментозного средства в соответствующей дозе происходит распад «устаревшей», с низким содержанием фермента, пониженно устойчивой популяции эритроцитов. Клиника болезни складывается из общих симптомов (высокая лихорадка, сильная головная боль, общая разбитость) и симптомов бурно протекающего гемолиза с гемолитической желтухой, проявляющейся через 2—3 часа от начала болезни и достигающей максимума через 15—20 часов (неукротимая рвота огромными массами желчи и нередко жидкие билиозные испражнения). Вид больных весьма типичен: тяжелое общее состояние, оливково-желтая окраска кожных покровов, коллаптоидное, нередко коматозное состояние. Вследствие бурного распада эритроцитов наступают явления кислородного голодания — отмечается резкая одышка. Характерным симптомом заболевания является выделение своеобразного вида мочи цвета черного пива или крепкого раствора марганца, что обусловлено содержанием в ней гемоглобина и образующегося при ее стоянии метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. В части случаев вследствие резкого снижения клубочковой фильтрации и закупорки мочевых канальцев кровяными и белковыми свертками развивается анурия с уремическими явлениями. Содержание желчных пигментов в дуоденальном соке и в испражнениях значительно увеличено (плейохромия). Свободный гемоглобин в сыворотке крови обнаруживается спектроскопически в тех случаях, когда на высоте распада эритроцитов освобождается столько гемоглобина, что часть его, не выделяясь через почки, поступает в общий ток крови. Циркулирующий в крови свободный гемоглобин, не прошедший через почки, захватывается ретикуло-гистиоцитарными клетками печени, селезенки и лимфатических узлов и превращается в «непрямой» билирубин, дающий картину гемолитической желтухи. В силу совершающегося в организме распада красных кровяных телец у больных уже в течение первых суток развивается резкая анемия: гемоглобин падает до 20—15 и даже до 10 единиц, количество эритроцитов — до 1000 000. Отмечается гипохромия, анизо-пойкилоцитоз, тени и осколки эритроцитов (шизоциты) наряду с признаками регенерации — полихромазией, базофильно пунктированными эритроцитами и нормобластами; в дальнейшем появляются в большом количестве ретикулоциты. Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. Пробы Кумбса отрицательны. Со стороны белой крови во время приступа наблюдаются нейтрофильный гиперлейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и моноцитоз. Хотя гемоглобинурийная лихорадка нередко сочетается с активной малярией, малярийных плазмодий, как правило, во время приступа не находят, что объясняется распадом в первую очередь инфицированных паразитами эритроцитов. В костномозговом пунктате наряду с картиной реактивного кроветворения обнаруживаются явления эритрофагоцитоза. Печень всегда увеличена и болезненна. Селезенка, как правило, не увеличена, она может быть в случае появления гемоглобинурии на фоне свежего малярийного заболевания. По тяжести клинического течения различают легкую (амбулаторную), тяжелую и молниеносную форму гемоглобинурийной лихорадки. В более легких случаях отмечаются незначительное потемнение мочи, нерезкая желтушность и небольшой ретикулоцитоз. Через неделю после начала гемолиз прекращается независимо от того, продолжается ли прием лекарства; постепенно наступает полная нормализация картины крови. Вне приема лекарственных веществ признаков гемолиза не отмечается. Наряду с частичным дефицитом ДГ6Ф, обусловливающим острый внутрисосудистый гемолиз при воздействии лекарственных препаратов, известны состояния полного отсутствия ДГ6Ф. Клинически подобные состояния проявляются в виде хронической гемолитической желтухи с анемией, протекающей по внесосудистому типу, с увеличенной селезенкой. Патогенез хронического гемолиза при полном отсутствии активности ДГ6Ф связан с повышенной утилизацией АТФ-фермента, необходимого для сохранения нормальной продолжительности жизни эритроцитов. В результате повышенного расходования содержание АТФ в эритроцитах снижается, что приводит к нарушению энергетических ресурсов эритроцитов, их нестойкости и распаду. Диагноз острой, медикаментозно спровоцированной анемии у лиц с врожденной недостаточностью дегидрогенезы глюкозо-6-фосфата ставится на основании следующих клинических, анамнестических и лабораторных данных: 1) типичной клинической картины острого внутрисосудистого гемолиза, дающего в тяжелых случаях картину гемоглобинурийной («черноводной») лихорадки; 2) непосредственной связи остро вспыхнувшей гемоглобинурии и гемолитической анемии с приемом медикамента; 3) специальных лабораторных исследований, выявляющих у больного (а иногда и у его родных) сниженную до почти полного отсутствия фермента ДГ6Ф в эритроцитах. Большинство методик изучения активности ДГ6Ф основано на определении концентрации восстановленного глютатиона в эритроцитах после действия гемолизирующего агента — ацетилфенилгидразина в присутствии глюкозы. У больных отмечается падение содержания восстановленного глютатиона почти до нуля. У нормальных лиц содержание восстановленного глютатиона почти не изменяется. Brewer и соавторы (1960, 1962) предложили простой, но не абсолютно точный метод, основанный на получении искусственной метгемоглобинемии (путем воздействия на гемоглобин нитрата натрия) с последующим применением метиленовой синей для восстановления нормального гемоглобина. При дефиците ДГ6Ф процесс восстановления метгемоглобина в гемоглобин нарушен. При массовых исследованиях, особенно в экспедиционных условиях, применяются цитохимические методы определения ДГ6Ф непосредственно в эритроцитах. При этом в результате цитохимической реакции происходит выпадение фермента ДГ6Ф в виде темных гранул, которые можно наблюдать и считать в световом и фазовоконтрастном микроскопе. По количеству образовавшихся гранул судят об активности фермента. Наиболее достоверным тестом является метод прямого биохимического определения активности ДГ6Ф в эритроцитах, предложенный Motulsky и модифицированный Л И. Идельсоном и Е. Д. Жуковской. Содержание ДГ6Ф в эритроцитах здоровых лиц, по данным Л. И. Идельсона и Е. Д. Жуковской, у здоровых лиц колеблется от 7 до 20 мкМ/мин 10" эритроцитов, жүктеу/скачать 2,35 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|