Монография под редакцией А. Л. Хохлова, Н. В. Пятигорской Отделение медицинских наук ббк 2. П86

Критерии включения и невключения добровольцев обычно устанавли-
вают согласно требованиям Руководств ЕАЭС и ЕМА по проведению ис-
следований биоэквивалентности [111, 320]. В этот список также вносятся 
противопоказания к применению изучаемого ЛП. Если вариабельность 
фармакокинетики ЛП обусловлена различиями в скорости процессов био-
трансформации, дополнительно проводят генетическое фенотипирование 
испытуемых для исключения быстрых и медленных метаболизаторов. 
В качестве референтного препарата, как правило, используют оригиналь-
ный лекарственный препарат, эффективность и безопасность которого под-
тверждены путём проведения полного объёма клинических исследований. 
Когда применение оригинального препарата невозможно, (например, если 
он был снят с производства) для исследования может быть взят воспроизве-
дённый препарат с доказанной биоэквивалентностью. Как правило, испы-
тание БЭ проводят после приёма одной наибольшей дозировки изучаемого 
ЛП. Однако при высоком риске возникновения НЛР используют наимень-
шую дозировку. Если фармакокинетика ЛП нелинейна, и значение их AUC
0-t
увеличивается меньше, чем повышение дозировки, возможно проведение 
исследование наибольшей и наименьшей дозировки [111, 320]. 
Далее необходимо выбрать анализируемое вещество, фармакокинети-
ческие параметры которого после приёма лекарственного препарат будут 
сравнивать. Как правило, в этой роли выступает действующее вещество, 
даже при изучении БЭ пролекарств. Однако, если ЛВ подвергается быстро-
му пресистемному метаболизму, и его концентрации в плазме незначитель-
ные, то исследование проводят по основному метаболиту. Так, после перо-
рального приёма капсул мебеверина в системном кровотоке циркулируют 
два активных метаболита, мебевериновая и деметилированная мебеверино-
вая кислота, а само лекарственное вещество практически отсутствует. При 
этом величина фармакокинетических параметров С
max
и AUC
0-t
деметили-
рованной мебевериновой кислоты в 5–6 раз выше, чем у мебевериновой 
кислоты, значения T
max
данных соединений достоверно не различаются, а 
между их концентрациями в точках отбора проб присутствует достоверная 
положительная корреляция. Поэтому для вынесения заключения о биоэкви-
валентности препаратов мебеверина достаточно сравнения фармакокинети-
ческих параметров только деметилированной мебевериновой кислоты, что 
значительно упрощает биоаналитическую часть исследования ввиду более 
высокого содержания данного соединения в плазме [207, 372]. 
В случаях, когда энантиомеры действующего вещества отличаются сво-
ей фармакокинетикой или фармакодинамикой, для количественного опреде-
ления используют стереоспецифические методы. Это усложняет разработку 
биоаналитической методики. Примерами таких лекарственных препаратов 
являются лерканидипин и прасугрел [355, 512]. 
Для успешного исследования немаловажным является выбор биологиче-
ской жидкости, в котором будут выполнять измерение концентрации изуча-
емого вещества. Наиболее предпочтительным и удобным объектом являет-
ся плазма. Однако, такие ЛП, как гидроксихлорохин [400], хлорпротиксен 
[355], дорзоламид [211], способны депонироваться в эритроцитах, и их со-

жүктеу/скачать 3,82 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: