1-ші тәсіл.
Жиынтық доза келесі критерийлердің бәрін қанағаттандырады:
100 мкг (дозааралық интервалын шектеулерсіз);
1/100 NOAEL;
1/100
фармакологиялық белсенді доза (көктамыр ішіне енгізу үшін мг/кг және мг / м2 түрінде ауыз арқылы қабылдау үшін көрсетіледі)
|
ең жоғары және бастапқы дозалардың бірдей болуы мүмкін, бірақ жиынтық дозасы 100 мкг аспауы керек
|
in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет.
Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет.
|
токсикокинетикалық деректері бар немесе көктамыр ішіне енгізудің жоспарланған бағыты бойынша жануарлардың бір түріне (көбінесе кеміргіштер) бір реттік енгізу арқылы уыттылықты кеңейтілген зерттеу3,4 Көктамырға енгізу үшін мг/кг түрінде және ауыз арқылы қабылдау үшін дененің үстіңгі жағына мг/м2 енгізу үшін клиникалық дозадан 1 000 есе асатын ең жоғары дозаны пайдалануға рұқсат етіледі.
|
генеуыттылықты зерттеу қажет емес, бірақ, алайда барлық жүргізілген зерттеулерді және құрылымдық-функционалдық тәуелділікті клиникалық зерттеудің дерекнамасына енгізу қажет. Жоғары активті заттардың (мысалы, ПЭТ көзбен көру заттары) фармакокинетикалық деректері мен дозометрикалық көрсеткіштерін беру қажет.
|
2-ші тәсіл
Төмендегі барлық критерийлерді орындау:
жалпы кумулятивті доза 500 мкг, енгізулер арасында көп дегенде 5 рет енгізу (6 немесе одан көп нақты немесе болжамды жартылай шығарылу кезеңі);
әрбір доза
100 мкг;
әрбір доза
1/100 NOAEL және 1/100 фармакологиялық белсенді доза
|
ең жоғары тәуліктік доза және бастапқы доза бірдей болуы мүмкін, бірақ жиынтықты кумулятивті 100 мкг дозадан аспауға тиіс
|
in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет.
Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет.
|
токсикокинетикалық деректермен немесе тамыр ішілік енгізу арқылы жоспарланған жолмен жануарлардың бір түріне (көбінесе кеміргіштерге) бірнеше рет (көбінесе) енгізген кезде уыттылықты 7 күн зерттеу.
Гематология, материалды биохимиялық зерттеулер, некрофия және гистопатология туралы мәліметтерді енгізу қажет.
Көктамырға енгізу үшін мг/кг түрінде және ауыз арқылы қабылдау үшін дененің үстіңгі жағына мг/м2 жоғары енгізу үшін клиникалық дозадан 1 000 есе асатын ең жоғары дозаны пайдалануға рұқсат етіледі
|
генеуыттылықты зерттеу қажет емес, бірақ, алайда барлық жүргізілген зерттеулерді және құрылымдық-функционалдық тәуелділікті клиникалық зерттеудің дерекнамасына енгізу қажет. Жоғары активті заттардың (мысалы, ПЭТ көзбен көру заттары) фармакокинетикалық деректері мен дозометрикалық көрсеткіштерін беру қажет.
|
3-ші тәсіл.
субтерапевтік дозаларды немесе тағайындалған терапевтік диапазонды дозаны бір рет енгізу арқылы зерттеу
|
бастапқы дозаны жануарлардың неғұрлым сезімтал түрлерінде анықталған уытты мәліметтердің сипатына және фармакологиялық тұрғыдан белсенді дозаларға байланысты анықтау керек. Адамға арналған бастапқы дозаны таңдау мәселелерін Еуразиялық экономикалық одаққа мүше мемлекеттерде (бұдан әрі - мүше мемлекеттер) қолданылатын тиісті нұсқаулықтардың талаптарына сүйене отырып ескеру қажет.
Егер жануарларда анықталған барлық маңызды уыттылық мониторингілеуге келетін болса және адамдарда қайтымды болса, жануарлардың сезімтал түрлеріне әсер ететін ½ NOAEL қол жеткізуді қамтамасыз ететін доза ең жоғары доза бола алады.
|
in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет.
Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет. Фарамкологиялық қауіпсіздікті зерттеудің негізгі жиынтығы (батарея)
|
токсинокинетика, гематология, клиникалық биохимия, некрофия және гистопатология туралы деректермен клиникалық бағытта кеміргіштер мен кеміргіш еместерге 3 бір рет енгізген кезде уыттылықты кеңейтілген зерттеу. Бұл жағдайда көтеретін доза, ең жоғары қол жетімді доза немесе шекті доза жоғары доза болуға тиіс.
|
Эймс тесті (немесе баламалы әдіс, егер Эймс тестін жүргізу мүмкін болмаса (мысалы, бактерияға қарсы дәрілік препаратқа қатысты)
|
4-ші тәсіл.
Терапавтік диапазонда 14 күнге дейін дозалау, бірақ клиникалық ең жоғары рұқсат етілген дозаны бағалау мақсатында емес
|
Жануарлардың екі түрінде уыттылық анықталған кезде бастапқы дозаны таңдап алу мәселесін мүше мемлекетте қолданылатын тиісті нұқсаулықтардың талаптарына сүйене отырып ескеру қажет.
Егер жануарлардың ешқандай түрінде уыттылық анықталмаса (яғни, NOAEL - зерттелген ең жоғары дозалар, бұл басқаша шектелмеген (мысалы, ең жоғары қол жеткізілетін доза болған жоқ) немесе жануарлардың бір түрінде ғана анықталған болса, болжанып отырған клиникалық мәнді қамтамасыз ететін доза (белгілі бір фармакокинетикалық модельдеуге немесе мг / м2 қайта жасауға негізделген) бастапқы доза болуға тиіс, бұл жануарлар түріне шамалы әсер ететін 1/50 AUC NOAEL тең болады.
Адамға арналған бастапқы дозаны таңдаудың басқа мәселелері (мысалы, болжамды фармакодинамикалық белсенділікке сүйене отырып) мүше мемлекеттерде қолданылатын нұсқамалардың талаптарына сүйене отырып ескеру керек.
Жануарлардың 2 түрінде уыттылық болмаған жағдайда, ең жоғары клиникалық доза сыналған ең жоғары доза кезінде жануарлардың кез келген түрінде қол жеткізілген 1/10 аз әсер ететін (AUC) дозадан аспауға тиіс.
Егер уыттылық жануарлардың тек бір түрінде ғана пайда болса, ең жоғары клиникалық доза уыттылық байқалған жануардың түрінде NOAEL аспауға немесе қайсысы аз болуына қарай уыттылық байқалмаған жануардың түрінде ең жоғары сыналған доза ½ AUC аспауға тиіс.
Егер жануарлардың екі түрінде де уыттылық байқалған болса, ең жоғары клиникалық доза қатерді бағалайтын стандартты тәсілдерге негізделуге тиіс, ал осы нақты жағдайда ең жоғары рұқсат етілген дозаны зерделеуге рұқсат етіледі.
|
in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет.
Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет. Фарамкологиялық қауіпсіздікті зерттеудің негізгі жиынтығы (батарея) токсикологиялық зерттеулерде пайдаланылған дозаға сәйкес келетін дозаларда
|
стандарттық параметрлерді бағалай отырып және AUC әсер етудің еселенуі негізінде жануарлар үшін дозаны таңдай отырып, кеміргіштер мен кеміргіш еместерге қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы уыттылықты 2 апталық зерттеу
|
Эймс тесті (немесе баламалы әдіс, егер Эймс тестін жүргізу мүмкін болмаса (мысалы, бактерияға қары дәрілік препараттқа қатысты) және сүт қоректілерде хромосомға зиян келгенін анықтайтын
(in vitro немесе in vivo),
|
5-ші тәсіл
Терапиялық диапазонда кеміргіш еместерге дозалау ұзақтығынан аспайтын 14 күнге дейін дозалау, бірақ клиникалық ең жоғары рұқсат етілген дозаны бағалау мақсатында емес
|
бастапқы доза кезінде болжамды мг / м2-де әсер ету жануарлардың неғұрлым сезімтал түрлерінде NOAEL 1/50 аспауы керек.
Адамдар үшін бастапқы дозаны таңдап алу мәселесін мүше мемлекетте қолданылатын тиісті нұқсаулықтардың талаптарына сүйене отырып ескеру қажет.
Адамдарда ең жоғары әсер ету қайсысы аз болуына қарай кеміргіштердегі NOAEL немесе NOAEL кезіндегі ½ AUC аспауға тиіс5.
|
in vitro нысандары (рецепторлары) үшін байланыстыру бейінін жүргізу қажет.
Адамға арналған дозаны таңдап алуды негіздеу үшін бастапқы фармакологияның фармакологиялық тұрғыдан маңызды модельге тиісті сипаттамаларын белгілеудің (әсер ету механизмі және (немесе) тиімділіктері) нәтижелері болуы қажет. Фарамкологиялық қауіпсіздікті зерттеудің негізгі жиынтығы (батарея) токсикологиялық зерттеулерде пайдаланылған дозаға сәйкес келетін дозаларда
|
кеміргіштерге қайталап (бірнеше рет) енгізген кездегі уыттылықты стандартты 2-апталық зерттеу (кеміргіштер релевантты түр болып табылатынын негіздеу кезінде)
Ең жоғары көтере алатын доза, ең жоғары қолжетімді доза немесе шекті доза ең жоғары доза болуға тиіс.
Кеміргіштерде күтілетін NOAEL тең (n = 3) әсер ететін дозаның – кеміргіштерге әсер етуінің ұзақтығы кемінде 3 күн және кем дегенде кеміргіштерде NOAEL әсер етуінің күтілуін клиникалық зерттеудің жоспарланып отырған ұзақтығына немесе кеміргіш еместерде дозаның әсер етуінің кемінде 3 күн болатын ұзақтығына және кеміргіштерде NOAEL әсерімен клиникалық зерттеудің жоспарланған ұзақтығына тең дозадағы зерттеудің растамасы
|
Эймс тесті (немесе баламалы әдіс, егер Эймс тестін жүргізу мүмкін болмаса (мысалы, бактерияға қарсы дәрілік препаратқа қатысты) және сүт қоректілерде хромосомға зиян келгенін анықтайтын (in vitro немесе in vivo), тест
in vitro бағаланған жағдайда оны кеміргіштерге токсикологиялық зерттеу аясында жүргізуге рұқсат етіледі.
|
