Еуразиялық экономикалық комиссия алқа шеші м 2019 жылғы «26» қараша №202
Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып жүргізілетін клиникалық зерттеулер
жүктеу/скачать 177,1 Kb.
|
Решение Коллегии №202
бмк рубеж шугыл комек, Фармакология 3 курс, тест терапия сессия.
3. Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып жүргізілетін клиникалық зерттеулер54. Дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы клиникалық зерттеулер жүргізу үшін төртінші және бесінші клиникалық іздестіру тәсілдері клиникалық зерттеулер бағдарламасымен бірге осы нұсқаулыққа № 4 қосымшада келтірілген. Бұл тәсілдер терапиялық диапазондағы адамдардың фармакокинетикасы мен фармакодинамикасын зерттеу үшін 14 тәулікке дейінгі мөлшерді негіздеуге мүмкіндік береді, бірақ ең жоғары рұқсат етілген клиникалық дозаны негіздеуге арналмаған. 55. Төртінші тәсіл дәрілік препаратты кеміргіштер мен кеміргіш еместерге қайталап (бірнеше рет) енгізу кезінде 2 апталық зерттеу жүргізуді көздейді, онда бұл дозаны таңдау экспозицияға негізделген, бұл клиникалық дозада «плазмалық концентрация – уақыт» қисығы астындағы алаңның күтілетін орташа мәнінің еселігі болып табылады. 56. Бесінші тәсіл дәрілік препаратты кеміргіштерге қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде 2 апталық зерттеуді және кеміргіштер үшін жағымсыз әсер бермейтін, сондай-ақ кеміргіш еместер үшін улы болып табылмайтын доза екенін растауға бағытталған кеміргіш еместерге жасалған зерттеулерді растайтын зерттеулерді көздейді. Егер кеміргіштер үшін өте жағымсыз әсер етпейтін (NOAEL әсері) дозасына тең мөлшерде әсер ететін дозаны қолданған кезде, кеміргіштерде уытты әсер байқалса, онда кеміргіштердің осы түріне қосымша клиникалық зерттеулер (әдетте, стандартты токсикологиялық зерттеу) жүргізілгенге дейін препараттың клиникалық қолданылуы кейінге қалдырылуы керек. IX. Дәрілік препараттың жергілікті төзушілігін зерттеу 57. Егер дәрілік препаратты жоспарланып отырған енгізу жолында жергілікті төзушілігі жалпы уыттылықты зерттеу уақытында зерделенген болса, дәрілік препараттың жергілікті төзушілігін жеке зерттеу қажет емес. 58. Дәрілік препаратты терапевтік емес жолдардың (мысалы, ауыз арқылы қабылдауға арналған препараттың салыстырмалы биожетімділігін анықтау үшін көктамырға енгізу) көмегімен енгізуге шектеу қоюды негіздеу үшін жергілікті төзушілікті жануарлардың бір түріне бір рет енгізген кезде орындау керек. Егер емдеудің терапевтік емес жолымен енгізген кезде күтілетін жүйелік экспозиция (AUC және Cmax) қолда бар токсикологиялық деректермен жабылатын болса, онда клиникалық белгілер, дәрілік препаратты енгізудің орнын гистологиялық зерттеу кезіндегі макроскопиялық және микроскопиялық өзгерістер жергілікті төзушілікті зерттеудің соңғы нүктелері болып табылады. 59. Дәрілік препаратты ішке қабылдаудың токсикологиялық деректері болған жағайда оны көктамыр ішіне енгізу арқылы микродозаны зерттеген кезде, әсер етуші заттың жергілікті төзушілігін бағалау қажет емес. Дәрілік препаратты көктамыр ішіне енгізу үшін жаңа құрамдағы препаратты пайдаланған кезде, мұндай препараттың жергілікті төзушілігін бағалау қажет. 60. Парентеральді препарат үшін, клиникалық зерттеулерде көптеген пациенттер осы препараттың экспозициясына ұшыраған болса (мысалы, клиникалық сынақтардың ІІІ кезеңінде), осы дәрілік препаратты енгізетін, дәрілік препаратты клиникалық қолдану көзделмеген жерді пайдалана отырып, осы дәрілік препараттың клиникаға дейінгі зерттеулерде жергілікті төзушілігін бағалау қажет. Дәрілік препараттарға қатысты көктамыр ішіне енгізу арқылы бір реттік енгізуді жүргізу қажет. Дәрілік препаратты қолданудың басқа парентеральды бағыттарын жеке тәртіпте бағалау керек. X. Дәрілік препараттың генеуыттылығын клиникалық зерттеу 61. Гендік мутацияға клиникалық зерттеулер жүргізу барлық клиникалық зерттеулерді дәрілік препаратты бір рет енгізу арқылы жүргізуді негіздеу үшін жеткілікті болады. Клиникалық зерттеулерді дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып жүргізуді негіздеу мақсатында сүтқоректілердегі хромосомалық зақымдануды анықтауға мүмкіндік беретін қосымша бағалау жүргізу қажет болады. Генеуыттылыққа зерттеулердің толық жиынтығын (батарея) клиникалық сынақтардың II фазасы басталғанға дейін аяқтау керек. 62. Егер генеуыттылықты зерттеулердің нәтижелері оң болып шықса, дәрілік препаратты адамдарға енгізуді одан әрі жалғастыру мүмкіндігін анықтау мақсатында осы нәтижелерге бағалау жүргізу, сондай-ақ қажет болған кезде қосымша зерттеулер жүргізу қажет. 63. Клиникалық іздестіру зерттеулерін жүргізуге арналған тәсілдерді негіздеу үшін қажетті генеуыттылықты клиникаға дейінгі зерттеулер осы Нұсқамалықтың ҮІІІ бөлімінде көрсетілген. XI. Дәрілік препараттың канцерогендігін зерттеу 64. Дәрілік препараттың канцерогендік әлеуеті туралы зерттеуді қажет ететін жағдайлар Дәрілік заттардағы ДНҚ реактивті (мутагендік) қоспаларды бағалау және бақылау әрі ықтимал канцерогендік қауіп-қатердің шектерін белгілеу жөніндегі нұсқаулықта белгіленген (Еуразиялық экономикалық комиссия Алқасының 2019 жылғы 6 тамыздағы № 23 ұсынымына қосымша). 65. Егер дәрілік препараттың концерегендігіне клиникалық зерттеулер жүргізу клиникалық көрсетілім үшін талап етілетін болса, канцерогендікті мұндай зерттеулерді осы препаратты осы көрсетілімі бойынша қолдануға болатындығын тіркеуді негіздеу үшін жүргізу керек. Егер препараттың мүмкін болатын канцерогендік қаупі туралы алаңдаушылық болса, канцерогенді зерттеу нәтижелері препараттың клиникалық сынақтарын өткізбестен бұрын ұсынылуы керек. Клиникалық зерттеудің ұзақ болуы концерогендік қауіптің мүмкін болуы себебі ретінде қаралмайды. 66. Ересектердегі немесе балалардағы ауыр ауруларды емдеуге арналған дәрілік заттардың канцерогенділігін зерттеу, қажет болған жағдайда, препарат тіркелгеннен кейін жүргізілуі мүмкін. XII. Дәрілік препараттың ұрпақты болуы және онтогенетикалық уыттылығын зерттеу 67. Препараттың ұрпақты болуы және онтогенетикалық уыттылығын зерттеуді осы дәрілік препараттың экспозициясына ұшырайтын популяция ерекшеліктерін ескере отырып жүргізу керек. 1. Еркектер 68. Еркектердің ұрпақты болу жүйесін бағалау дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы уыттылықты зерттеу аясында жүргізілетіндіктен, аталық ұрықты арнайы зерттеуге дейін аталықтарды I және II фазалардағы клиникалық зерттеулерге енгізуге рұқсат етіледі. Еркектер мен ұрғашылардың ұрпақты болуы жүйесін аналық бездер мен аталық бездерді дәрілік препаратты ұзақтығы 2 апта бойы қайталап (бірнеше рет) енгізу (әдетте кеміргіштерде) арқылы олардың уыттылығын стандарттық гистопотологиялық зерттеудің нәтижелері бойынша бағалау жануарлардың ұрықтылығын арнайы зерттеу арқылы ұрпақты болуы ағзаларына уытты әсерді анықтаумен барабар деп есептеледі. 69. Аталықтың ұрықтылығын зерттеуді ірі немесе ұзақ клиникалық зерттеулерді бастағанға дейін жүргізу керек (мысалы, III фазадағы клиникалық зерттеу). 2. Бала тууға қабілеті жоқ әйелдер 70. Егер уыттылықты зерттеу аналықтарда ұрпақты болу органдарын бағалауды қамтитын дәрілік затты қайталап (бірнеше рет) енгізумен жүргізілсе, ұрпақты болуға қабілеті жоқ аналықтарды (яғни, зарарсыздандырылған немесе етеккірі тоқтаған) ұрпақты болуының уыттылығы туралы зерттеулер жүргізбестен клиникалық зерттеулерге енгізуге болады. Бұл ретте етеккірінің тоқтауы басқа медициналық себептерге байланысты емес, 12 ай бойы етеккірдің болмауы ретінде анықталады. 3. Бала тууға қабілеті бар әйелдер 71. Бала тууға қабілеті бар әйелдерге қатысты дәрілік препараттың ықтимал пайдасы мен ықтимал қауіптері туралы ақпарат алынғанға дейін эмбрионның немесе ұрықтың байқаусызда дәріге түсу қаупі жоғары деңгеде болады. 72. Бала тууға қабілеті бар әйелдер клиникалық зерттеулерге енгізілген кезде, дәрілік препараттың эмбрионға немесе ұрыққа абайсызда әсер етуі қаупін сипаттап, азайту қажет. Осы мақсатқа жетудің алғашқы тәсілі – бұл ұрпақты болу уыттылығын зерттеу үшін дәрілік препараттың өзіне байланысты қауіптілігін бағалау және клиникалық зерттеулерде бала тууға қабілеті бар әйелдерде тиісті сақтық шараларын қолдану болып табылады. Екінші тәсіл – клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде жүктілікті болдырмау мақсатында шаралар қолдану есебінен қауіпті шектеуден тұрады. Мұндай шараларға мыналар жатады: Жүктілікті анықтайтын тестілер (мысалы, chor-адамның хорионикалық гонадотропинінің β-қосалқы бірлігін анықтау бойынша); оқшауланған және аралас әдістер деп есептелетін, контрацепцияның өте сенімді әдістерін қолдану, оларды тұрақты және дұрыс қолданылған кезде сәтсіздіктердің аз болуын (жылына 1%-дан аз) қамтамасыз ететін контрацепцияның жоғары сенімді әдістерін пайдалану. Гормоналды контрацепция әдісін қолданған кезде зерттеліп отырған дәрілік препарат пен оның контрацепцияға әсерін ескеру керек; тек етеккірдің болуын растағаннан кейін ғана зерттеуге енгізу. Зерттеу барысында жүргізілген жүктілік тесті және пациенттерге жүкті болудың алдын алу мен жүктілікті бақылау шаралары туралы білім беру пациенттердің препараттың әсер ету кезеңінде (зерттеу ұзақтығынан асып кетуі мүмкін) осындай шараларға ұстанымын қамтамасыз ету үшін жеткілікті болуы керек. 73. Осы Нұсқамалықтың 72-тармағында жазып көрсетілген тәсілдер шегінде дәрілік препараттың байқаусыз әсер етуі қатерін қосымша азайту үшін хабардарлық келісу дәрілік препараттың ұрпақты болу уыттылығы туралы қолда бар барлық ақпаратқа (мысалы, тектес құрылымдары мен фармакологиялық әсерлері бар дәрілік препараттардың ықтимал уыттылығын бағалау) негізделуге тиіс. 74. Онтогенетикалық уыттылықтың клиникаға дейінгі зерттеулерінсіз (эмбриональді дамуды зерттеу) клиникалық зерттеулердің алғашқы кезеңдеріне бала тууға қабілеті бар әйелдерді мына жағдайларда қосуға рұқсат етіледі: а) қысқа мерзімді (мысалы, 2-апталық) клиникалық зерттеулерде қарқынды бақылау; б) әйелдер арасында аурудың таралуы және клиникалық зерттеулерге бала тууға қабілеті бар әйелдерді қоспай, зерттеу мақсатына қол жеткізе алмау, сондай-ақ жүкті болудың алдын алу үшін жеткілікті шаралар қолдану. 75. Дәрілік препараттың әсер ету механизмі (оның метаболиті), оның қасиеттері, препараттың эмбрионға немесе ұрыққа әсер ету дәрежесі және жануарлардың қолайлы моделі бойынша онтогенетикалық уыттылық зерттеулерін жүргізу қиындықтары туралы мәліметтер (мысалы, онтогенетикалық зерттеулер, ғылыми мәліметтерге сәйкес, органогенез кезінде эмбрион-ұрықтың төмен әсер етуі анықталған моноклоналды антиденелердің уыттылығын клиникалық зерттеулердің ІІІ кезеңінде жүргізуге рұқсат етіледі) онтогенетикалық уыттылықтың клиникалық зерттеулерінсіз бала тууға қабілеті бар әйелдерде қосымша зерттеу жүргізу факторлары болып табылады. Бұл ретте онтогенетикалық уыттылықты зерттеу препараттың тіркеу дерекнамасын тіркеуге тапсыру уақытына дейін жүргізілуі керек және тіркеу деректеріне осы препараттың уыттылығы туралы толық есеп қосылуы керек. 76. Ұрпақты болу уыттылығының базалық зерттеулерін өткізуге дейін, бала тууға қабілеті бар әйелдерді (150 адамға дейін) клиникалық зерттеуге енгізуге рұқсат етіледі, олар жануарлардың 2 түрі бойынша алынған дәрілік заттардың ұрпақты болу уыттылығы туралы алдын ала мәліметтер болған жағдайда және зерттеу жүргізіліп отырған субъектіде жүктілікті болғызбау үшін шаралар қабылданған жағдайда, зерттеліп отырған дәрілік препаратты қысқа мерзім ішінде (3 айға дейін) алатын болады. Осы мақсатқа жету үшін препаратты жеткілікті дозада енгізген кезде эмбриональды дамуды алдын ала зерттеу жүргізіледі. Зерттеу органогенез кезінде препарат алған жануарлар мен ұрғашы мал топтарына кемінде 6 ұрғашы малдың қатысуымен жүргізілуі керек. Зерттеу ұрықтың тірі болуын, дене салмағын, ұрықтың сыртқы зерттелуін, сондай-ақ ұрықтың ішкі органдарын зерттеуді қамтуы қажет. Алдын ала клиникаға дейінгі зерттеу мүдделі тұлғалардың жиналған деректерге тікелей қол жетімділігі қамтамасыз етілген жағдайда Зертханалық практика қағидаларына және биомедициналық зерттеу саласындағы ғылыми стандарттарға сәйкес жүргізіледі. 77. Бала тууға қабілеті бар әйелдердің қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізуге рұқсат беру: а) шағын когорттардың (150 адамға дейін) қатысуымен бақыланатын клиникалық зерттеулер кезінде жүкті болудың төмен деңгейімен; б) осындай зерттеулердің ұзақтығының қысқа болуымен байланысты. Алғаш рет жүкті болғысы келген әйелдердің жүкті болудың жиілігі етеккірі циклінде шамамен 17% құрайды. Егер осы зерттеулер кезінде субъектілердің жүкті болуына жол бермеуге кеңес беріліп, жүкті болудың алдын алу шаралары қабылданса, бала тууға қабілеті бар әйелдерде өткізілетін клиникалық зерттеулердің III кезеңіндегі жүкті болудың жиілігі етеккірлік циклге 0,1% -дан аз болды. Клиникалық зерттеулердің II сатысындағы жүкті болу жиілігі III кезеңге қарағанда төмен болуы, бірақ зерттеудің осы фазасына енгізілген әйелдердің саны шектеулі болуына байланысты мұндай жағдайлардың жиі болуының азаюы шамасын анықтау мүмкін емес. Көрсетілген деректерге сүйене отырып, бала тууға қабілеті бар 150 әйелді және 3 айлық ұзақтықты қамтитын зерттеулердің ІІ фазасында жүкті болудың жиі болуы әрбір зерттелетін дәрілік препаратқа шаққанда кемінде 0,5 жүкті болатын жағдайды құрауға тиіс; в) тиісті деңгейде жоспарланған алдын ала жүргізілген зерттеулердің бала тууға қабілеті бар әйелдерді клиникалық зерттеулерге қосуға әсер етуі мүмкін онтогенетикалық уытты әсерлердің көпшілігін анықтау мүмкіндігімен байланысты. 78. Жүкті болудың ықтималдылығына байланысты популяция сипаттамасы бала тууға қабілеті бар әйелдердің санын және зерттеу ұзақтығын (мысалы, жасына, ауруына және т.б.) клиникалық зерттеулерге қосуға жол бермеуге әсер етеді. Онтогенетикалық уыттылықтың негізгі клиникаға дейінгі зерттеулері, осы Нұсқамалықтың 72-76-тармақтарында көрсетілген жағдайларды қоспағанда, бала тууға қабілеті бар әйелдер клиникалық зерттеуге енгізілгенге дейін аяқталуы керек. 79. Аналықтың ұрпақты болу органдарын бағалау дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) енгізген кезде зерттеу жүргізу шеңберінде жүргізілетіндіктен, бала тууға қабілеті бар әйелдерді осы Нұсқамалықтың 68-тармағын ескере отырып, аналық бездердің ұрықты болуына зерттеу жүргізгенге дейін қайталап (бірнеше рет) енгізе отырып I және II фазалардағы клиникалық зерттеулерге қосуға рұқсат етіледі. Бала тууға қабілеті бар әйелдерді ірі немесе ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулерге (мысалы, III фазадағы зерттеулер) қосуды негіздеу үшін аналық бездердің ұрықты болуын бағалауға бағытталған клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет болады. 80. Дәрілік препараттың тіркеу дерекнамасына дәрілік препараттың экспозициясына ұшыраған жануарлар ұрпағының пренатальды және постнатальды онтогенетикалық дамуын зерттеу нәтижелерін қосу керек. 81. Бала тууға қабілеті бар әйелдерді контрацепцияның жоғары тиімді әдістерін қолданбайтын немесе белгісіз гестациялық мәртебесі жоқ клиникалық зерттеулерге қоспас бұрын, аналықта ұрпақты болу уыттылығын толық зерттеу және генеуыттылықты зерттеудің стандартты (толық) жиынтығын (батареясын) жүргізу қажет. Оларды тұрақты және дұрыс қолданған кезде сәтсіздіктің төмен болу жиілігін қамтамасыз ететін оқшауланған әрі аралас сенімді контрацепцияның жоғары әдістері болып есептеледі. Гормоналды контрацепция әдісін қолданған кезде зерттеліп отырған дәрілік препарат және оның гормоналды контрацепцияның осы әдісінің тиімділігіне әсері туралы ақпаратты ескеру керек. 4. Жүкті әйелдер 82. Жүкті әйелдерді клиникалық зерттеулерге қоспас бұрын, жануарлардың ұрғашысында ұрықты болу уыттылығына зерттеу жүргізу және генеуыттылықты зерттеудің стандартты (толық) жиынтығы (батарея) керек, сондай-ақ зерттелетін препараттың адамдарға әсер ету қауіпсіздігі туралы қолда бар деректерді бағалау қажет. XIII. Балалардың қатысуымен жүргізілетін клиникалық зерттеулер 83. Балаларды клиникалық зерттеулерге енгізген кезде, ересек субъектілердің қатысуымен алынған қауіпсіздік туралы мәліметтер ең маңызды ақпарат болып табылады, олар, әдетте, балалар қатысатын клиникалық зерттеулер басталғанға дейін қолжетімді болуы керек. 84. Ересектер қатысатын клиникалық зерттеулерде алынған дәрілік заттың қауіпсіздігі туралы мәліметтердің жеткіліктілігі мен көлемі жеке анықталады. Дәрілік препаратты балаларда қолданар алдында ересектерде бұл препаратты қолдану тәжірибесі туралы жеткілікті деректер (мысалы, тек балалардың көрсетілімдері болған кезде) болмауы мүмкін. 85. Балалардың қатысуымен зерттеулерді жүргізбес бұрын: а) дәрілік препаратты белгілі бір мерзімге ересек жануарларға бірнеше рет (бірнеше) енгізген кездегі уыттылықты зерттеулердің; б) фармакологиялық қауіпсіздікті зерттеулердің негізгі жиынтығының; в) генеуыттылықты зерттеулердің стандартты жиынтығының қолда болуы қажет. 86. Тікелей уыттылық ұрпақты болу немесе онтогенетикалық қауіптер туралы мәліметтер алу үшін (мысалы, бала туу және перинаталды (босанғаннан кейінгі) дамуды зерттеу) зерттелетін балалардың жасына және жынысына сәйкес келетін ұрпақты болу уыттылығын зерттеу қажет болуы мүмкін. 87. Эмбрионалды-ұрықтың дамуын клиникалық зерттеуді және еркектер мен босанғанға дейінгі әйелдерге зерттеулер жүргізу мұндай зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін қажет емес. 88. Жыныстық жағынан жетілмеген жануарларға токсикологиялық зерттеулерді жануарлар мен адам зерттеулері нәтижесінде алынған дәрілік препараттың қауіпсіздігі туралы, соның ішінде осы фармакологиялық кластағы басқа препараттардың әсері туралы мәліметтерді қоса алғанда, балаларға қатысты зерттеулерді жүргізу үшін жеткіліксіз болып табылады. Егер токсикологиялық зерттеу қажет болса, жыныстық жағынан жетілмеген жануарлардың 1 түрін, негізінен кеміргіштерді қолдану жеткілікті. Жеткілікті ғылыми негізделген жағдайда кеміргіштер туралы клиникалық зерттеулерге рұқсат етіледі. Балаларға қатысты қысқа мерзімді фармакокинетикалық зерттеулер кезінде (мысалы, препараттың 1-3 дозасы) жетілмеген жануарларда алдын ала токсикологиялық зерттеулер жүргізу қажет емес. 89. Қолдану көрсеткіштеріне, балалардың жасына және ересек жануарлар мен зерттеу нәтижелері бойынша алынған препаратты қолдану қауіпсіздігі туралы мәліметтерге қарай адамдардың қатысуымен қайталап (бірнеше рет) енгізу арқылы тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы қысқа мерзімді клиникалық зерттеулерді бастамас бұрын жыныстық жағынан жетілмеген жануарларға жүргізілген зерттеулердің нәтижелерін алдын ала алудың орындылығын ескеру қажет. 90. Клиникалық зерттеуді жүргізудің ұзақтығына қатысты (яғни, даму кезеңіне, оның барысында клиникалық сынаққа қатысушылар дәрілік препараттың экспозициясына ұшырайтын) зерттеуге қатысушылардың жасы неғұрлым маңызды фактордың бірі болып табылады. Бұл бағалау жыныстық жағынан жетілмеген жануарларға зерттеу жүргізу қажеттілігін, клиникалық зерттеулерге байланысты оларды жүргізу мерзімдерін анықтауға мүмкіндік береді. 91. Балалардың қатысуымен ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулер жүргізу кезінде, егер жыныстығы жетілмеген жануарларға қатысты уыттылықты бағалау қажет болса, клиникаға дейінгі зерттеулер зерттеуді бастағанға дейін аяқтау керек. 92. Егер бала популяциясы препаратты алатын негізгі популяция болса, ал жануарларға клиникаға дейінгі зерттеулерде нысана-органдар үшін онтогенетикалық қауіптер (токсикологиялық немесе фармакологиялық) анықталған болса, жыныстығы жетілмеген жануарларға қатысты уыттылықтың ұзақ мерзімді зерттеулері қажет болады. Бұл жануарлардың тиісті жасына және түрін жасаған, осындай онтогенетикалық қауіпті талдау үшін тиісті нүктелері бар (мысалы, иттерге 12 айлық зерттеу (иттердің барлық даму кезеңін қамтуы мүмкін) немесе 6 айлық зерттеу) ұзақ мерзімді клиникалық зерттеу болуы мүмкін. Жануарлардың кез келген түрлерінде клиникаға дейінгі зерттеулердің осы дизайнының жыныстығы жетілмеген жануарларға жасалған тиісті стандартты ұзақ мерзімді клиникаға дейінгі зерттеулерге және жеке клиникаға дейінгі зерттеуге ауыстыру мақсатында бейімделуіне жол беріледі. 93. Балалар қатысатын ұзақ мерзімді клиникалық зерттеулер басталғанға дейін канцерогендік әлеуетін зерттеудің орындылығын анықтау қажет. Сонымен бірге, алаңдаушылық тудыратын маңызды себеп болмаса (мысалы, әртүрлі зерттеулерден генеуыттылық белгілер, белсенді заттың әсер ету механизміне байланысты канцерогендік қауіптің болуы немесе жалпы уыттылықты зерттеу кезінде анықталған мәліметтердің болуы), балалардың қатысуымен клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін канцерогендік әлеуетті зерттеулер жүргізу қажет емес. XIV. Дәрілік препараттың иммундыуыттылығын зерттеу 94. Медициналық қолдануға арналған жаңа медициналық препараттар стандартты токсикологиялық зерттеулерден алынған иммунды-орта сигналдарын қоса, стандартты токсикологиялық зерттеулер және иммундыуыттылықтың қосымша зерттеулерін жүргізу арқылы иммундыуыттылықтың қабілеті бар болуын растау мақсатында, препараттың ықтимал иммундыуыттылығы туралы дәлелдемелердің маңыздылығын талдау негізінде бағалануға жатады. 95. Егер иммундыуыттылықты қосымша зерттеу керек екені көрсетілген болса, оларды пациенттердің көбірек популяциясында дәрілік препараттар әсер еткенге дейін (мысалы, клиникалық зерттеудің ІІІ фазасында) аяқтау керек. XV. Дәрілік препараттың фотоқауіпсіздігін зерттеу 96. Адам бойындағы дәрілік препараттың экспозициясына қатысты фотоқауіпсіздікке зерттеу жүргізудің орындылығы мен мерзімдері: а) молекуланың фотохимиялық қасиеттерімен (мысалы, фотосіңіру және фототұрақтылық); б) химиялық жағынан тектес қосылыстардың фотоуыттылық әлеуеті туралы мәліметтермен; в) тіндердегі таралуымен; г) фотоуыттылық туралы көрсететін клиникалық және клиникаға дейінгі құбылыстарымен айқындалады. 97. Фотохимиялық қасиеттері мен фармакологиялық (химиялық) класына қаай фотоуыттылық әлеуетіне бастапқы бағалау жүргізу қажет. Егер барлық қолжетімді деректерді бағалау және ұсынылған клиникалық зерттеу жоспары адам үшін ықтимал фотоуыттылық қауіптілігін көрсетсе, амбулаториялық клиникалық зерттеулерде тиісті қорғаныс шараларын көздеу қажет. 98. Дәрілік препараттың адам үшін ықтимал фотоуыттылық қаупі туралы ақпарат алу және одан әрі зерттеу қажеттілігін анықтау мақсатында дәрілік препараттың тері мен көзге әсер етуіне клиникалық баға беріледі. Қажет болған жағдайда, препарат көптеген пациенттерге (клиникалық зерттеулердің III фазасы) әсер еткенге дейін, оның ықтимал уыттылығына тәжірибелік бағалау (клиникалық in vitro немесе in vivo бағалау немесе клиникалық бағалау) жүргізіледі. 99. Осы Нұсқамалықтың 97 және 98-тармақтарында көзделген қадамдық тәсілге балама ретінде, клиникалық емес немесе клиникалық зерттеулер кезінде фотоуыттылық әлеуетіне тікелей бағалау жүргізуге болады. Егер осындай зерттеудің нәтижелері теріс болса, дәрілік перапараттың теріге және көзге әсер етуіне ертерек бағалау жүргізу және қорғау клиникалық шаралар қажет емес. 100. Егер фототоуыттылықты бағалау нәтижелері ықтимал фотоконцерегендік қауіпті көрсетсе, пациенттерде бұл қауіп негізінен алдын ала сақтандыруды және тіркелген дәрілік зат туралы мәліметті өзіне қамтитын қорғаныс шараларын қолдана отырып жеткілікті түрде бақыланады. Дәрілік препараттардың әзірлемесін негіздеу үшін қолда бар модельдерді (мысалы, жүні жоқ кеміргіштердің қатысуымен зерттеу) қолдана отырып, кеміргіштерге фотоуыттылық зерттеулер жүргізу орынсыз болып саналады және, әдетте, ол қажет те емес. Егер фотоуыттылық зерттеулер фотоконцерегендік қауіпті көрсетсе және препараттың фотоуыттылығын зерттеудің тиісті әдістемесі болса, мұндай зерттеу, әдетте, дәрілік препаратты тіркеуден бұрын аяқталуы қажет және оның нәтижелері адамдарға қауіпті бағалау кезінде ескерілуі керек. XVI. Дәріге тәуелділіктің күшеюін клиникаға дейін бағалау 101. Орталық жүйке жүйесіне әсер ететін препараттарға қатысты, олардың қолданылу көрсеткіштеріне қарамастан, дәріге тәуелділіктің күшею қаупін бағалау қажет. Клиникаға дейінгі зерттеулер: а) дәріге тәуелділіктің туындау ықтималын клиникалық бағалау дизайнын; б) дәрілік препаратты халыққа босату жағдайларын анықтауды; в) дәрілік препарат туралы ақпарат жасауды негіздеуге тиіс. 102. Дәріге тәуелділіктің пайда болуын бағалауды зерттеуді жоспарлау кезінде мүше мемлекеттерде дәріге тәуелділіктің пайда болу қаупіне клиникаға дейінгі бағалау жүргізу үшін нұсқаулықтарды қолдануға рұқсат етіледі. 103. Дәрілік препаратты адамға алғаш еккенге дейін клиникаға дейінгі зерттеулердің алғашқы кезеңдерінде алынған клиникаға дейінгі деректерді препараттың дәріге тәуелділікті тудыратын бастапқы индикаторларын анықтау кезінде ескеру қажет. Мұндай бастапқы индикаторлар мыналарды: а) дәрілік препараттың әсер етуінің ұзақтығын анықтайтын оның фармакокинетикалық (фармакодинамикалық) бейінін; б) дәрілік препараттың химиялық құрылымының дәріге тәуелділікті тудыратын химиялық құрылымымен ұқсастығын; в) дәрілік препараттың белсенді затының рецепторлармен байланысу бейінін; г) дәрілік препаратты in vivo-да клиникаға дейінгі зерттеулерде қолдану кезінде анықталған мінез-құлық (клиникалық) белгілерін қамтиды. 104. Егер клиникаға дейінгі зерттеулердің бастапқы кезеңдерінің нәтижелері бойынша дәріге тәуелділіктің күшеюі тұрғысынан дәрілік заттардың әлеуеті анықталмаса, тәуелділікті бағалау модельдерінде осы препараттың кеңейтілген клиникалық зерттеулері қажет болмауы мүмкін. 105. Егер дәрілік препараттың белсенді әсер ететін заты дәріге тәуелділік көрінісінің белгілі бейініне ұқсас белгілерді байқатса немесе орталық жүйке жүйесіне әсер етудің жаңа механизмі бар болса, ауқымды клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін (мысалы, III кезең), әдетте, қосымша клиникалық зерттеулер жүргізу қажет. 106. Егер кеміргіштердегі метаболиттер мен препараттың әсер ету бейіні адамдардағы метаболиттердің бейіні мен дәрілік заттың әсер ету мақсатымен сәйкес келсе, кеміргіштерде тәуелді болу қаупіне клиникалық баға беруді жүргізу керек. Адам тектес емес приматтарға зерттеулер жүргізуге мына екі жағдай орындалса: а) олардың клиникалық зерттеулерге қатысуы адамның дәріге тәуелді болуға бейімділігін болжауға көмектесетіні туралы даусыз белгілері бар болса; б) дәрілік препараттың кеміргіштерде тәуелділікті туғызу қабілеттілігіне зерттеу модельдері қолданылмайтын болса, рұқсат етіледі. 107. Дәріге тәуелділік қаупін клиникалық бағалау мақсатында көбінесе зерттеудің 3 түрі өткізіледі: а) дәрілік препаратқа артықшылық беру; б) дәрілік препаратты өзіне өзі егу; в) дәрілік препаратты қабылдаудан бас тартуды бағалау. 108. Дәрілік препараттың артықшылығы мен өзіне өзі егуін зерттеу тәуелсіз эксперименттер ретінде жүргізіледі. Дәрілік препараттың қабылдаудан алып тасталуын бағалау жануарлардың тобына қайта қалпына келу бағасын бере отырып, дәрілік препаратты қайталап (бірнеше рет) егу арқылы уыттылықты зерттеу жобасына енгізілуі мүмкін. Плазманың шоғырлануы адамда емдік клиникалық дозаны қабылдау кезінде алынған концентрациядан бірнеше есе жоғары болатын доза дәрілік препаратқа тәуелділік қаупін осындай клиникалық бағалау үшін қолайлы болып саналады. XVII. Дәрілік препарат уыттылығының басқа да зерттеулері 109. Егер дәрілік препарат немесе онымен ұқсас дәрілік препараттар туралы бұрын алынған клиникаға дейінгі немесе клиникалық деректер осы препараттың қауіпсіздігімен байланысты проблемаларды көрсетсе, қосымша зерттеулер жүргізген жөн (мысалы, препараттың әсер ету механизмін зерттеу үшін ықтимал биомаркерлерді анықтау үшін). Қосымша клиникаға дейінгі зерттеулерді жүргізу (мысалы, препараттың әсер ету механизмін зерттеу үшін ықтимал биомаркерлерді анықтау үшін), егер препараттың немесе оған байланысты препараттардың клиникаға дейінгі немесе клиникалық зерттеулерінде препараттың қауіпсіздігімен байланысты ерекше проблемалар туындаса, орынды деп есептеледі. 110. Қоспалар мен ескірген өнімдерін сыныптау тәсілдері Еуразиялық экономикалық комиссия бекітетін Дәрілік препараттардағы қоспаларды зерттеу және ерекшеліктерде оларға қойылатын талаптарды белгілеу қағидаларына сәйкес келуі керек. Егер қоспалар мен ескірген өнімдерді сыныптау үшін жеке зерттеулер жүргізу қажет болса, оларды III фазаның басына дейін жүргізуге жол берілмейді. Алайда егер дәрілік препаратты әзірлеу және зерделеу шеңберінде қоспалардың жаңа бейінін қалыптастыруға әкелетін өзгерістер болса (мысалы, синтездің жаңа жолы, өндірістік тұжырым компоненттерінің өзара әрекеттесуі нәтижесінде пайда болатын жаңа деградация өнімі), дәрілік препаратқа клиникалық зерттеудің ІІ фазасында немесе оны әзірлеудің неғұрлым кейінгі кезеңінде клиникаға дейінгі зерттеулерді жүргізу керек екенін негіздеу үшін қоспалардың және ескірген өнімдердің сыныптауышына тиісті зерттеулер жүргізу талап етіледі. XVIII. Аралас дәрілік препараттардың уыттылығын зерттеу 111. Бұл бөлімде бірге қапталған немесе 1 дозаланған түрінде (бекітілген дозалар жиынтығы) енгізілетін аралас дәрілердің уыттылығын зерттеу сипатталған. Осы бөлімде көрсетілген қағидаттар дәрілік препараттарды әзірлеу кезінде қолданылуы мүмкін, олар өздері туралы ақпаратқа сәйкес белгілі бір препаратпен бір мезгілде аралас дәрілік препараттың құрамдас бөлігі ретінде қолданыла алады (тіпті егер ол бекітілген дозалардың жиынтығына кірмесе де) және қауіпсіздігі ең аз клиникалық ақпарат алған дәрілердің дамуында қолданылуы мүмкін. 112. Осы бөлімнің ережелері құрамында мынадай әсер ететін заттары бар аралас дәрілік препараттардың уыттылығына зерттеу жүргізу кезінде қолданылады: а) дәрілік препарат дегеніміз 2 белсенді заттың немесе әзірлеудің кеш сатысында тұрған одан көп заттың (яғни, бұл белсенді заттар клиникалық зерттеудің ІІІ фазасында бар клиникалық қолданудың біршама тәжірибесі бар қосындылары болып табылады және (немесе) бұл комбинациялар тіркелген дәрілік препараттарда болады) комбинациясын білдіреді; б) дәрілік препарат дегеніміз 1 әсер етуші заты немесе одан көп заты әзірлеудің неғұрлым кейінгі кезеңінде және 1 әсер етуші заты немесе одан да көп заты әзірлеудің ертерек кезеңінде болатын (яғни, комбинацияның екінші бөлігі клиникалық қолданудың шектелген тәжірибесі бар қосылысты білдіреді, онда клиникалық зерттеудің ІІ фазасы немесе клиникалық зерттеудің неғұрлым ертеректегі фазалары бойынша деректері бар) комбинацияны білдіреді; в) дәрілік препарат дегеніміз әсер ететін заттарының бәрі әзірлеудің ертерек кезеңінде болатын комбинацияны білдіреді. 113. Құрамында 2 белсенді заты бар, әзірлеудің кейінгі кезеңіндегі және бірлескен клиникалық қолдануда жеткілікті тәжірибесі бар комбинациялардың көпшілігіне қатысты уытты әсері туралы маңызды алаңдаушылықтар болмағанда (мысалы, мақсатты органға ұқсас уыттылық), дәрілік препаратқа клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеуді негіздеу үшін клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет емес. Уытты әсерлерге қатысты алаңдаушылық препараттың қауіпсіздік шектеріне және адамдардағы жағымсыз реакциялардың мониторингіне қарай белгіленеді. Егер зерттеу аралас дәріні жасау кезінде оның уытты әсері туралы алаңдаушылықтың себебін табу мақсатында жүргізілсе, мұндай зерттеу, әдетте біріктірілген дәрінің клиникалық зерттеулері басталғанға дейін аяқталуы керек. 114. Егер дәрілік препарат әзірлеудің ерте сатысында тұрған және клиникалық қолдану тәжірибесі жоқ, бірақ қолда бар деректерге қарағанда уыттылық әсеріне қатысты онша алаңдаушылық болмаса, шағын, қсқа мерзімді клиникалық зерттеулер жүргізуге негіз болмаса, клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу қажет емес. Сонымен бірге ұзақ уақыт бойы немесе кең ауқымда клиникалық зерттеулер жүргізу үшін, сондай-ақ дәрілік препаратты тіркеу үшін көрсетілген комбинацияларға клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізу міндетті болады. 115. Егер дәрілік препарат әзірлеудің ерте сатысында тұрған және белгіленген уытты әсері жоқ және әзірлеудің кеш сатысында тұрған заттармен бірге клиникалық қолданылған тәжірибесі бар заттардың комбинациясы болып табылса, онда осы аралас дәрілік препараттардың қауіпсіздігін тексере отырып, оларға ұзақтығы 1 айға дейін клиникалық зерттеу жүргізуді негіздеу үшін аралас дәрілік препараттарға токсикологиялық зерттеу жүргізу талап етілмейді. Бұл ретте мұндай комбинацияларды клиникалық зерттеу ұзақтығы жағынан жеке компоненттерді қолданудың клиникалық тәжірибесінен аспауы керек. Егер клиникалық зерттеулер аралас дәріні жасаудың неғұрлым кейінгі кезеңінде жүргізілсе немесе ұзағырақ болса, онда олардың комбинациясын клиникаға дейінгі токсикологиялық зерттеулермен негіздеу керек. 116. Құрамында 2 және одан да көп заттардың комбинациясы бар, әзірлеудің ерте сатысындағы дәрілік препараттарға қатысты клиникалық зерттеулер жүргізуді негіздеу үшін осындай комбинацияға клиникаға дейінгі токсикологиялық зерттеулер жүргізу қажет. 117. Әсер ететін 2 және одан да көп заттың комбинациясынан тұратын, әзірлеудің ерте сатысындағы дәрілік препараттың жекелеген компоненттеріне қатысты клиникаға дейін әзірлеудің толық бағдарламасы жүргізілген болса, мұндай аралас дәрілік препаратқа клиникалық зерттеу жүргізуді негіздеу үшін клиникалық зерттеудің ұзақтығына барабар, бірақ дәрілік препаратты енгізгеннен кейін 90 күннен аспайтын ұзақтықта клиникаға дейін токсикологиялық зерттеу талап етіледі. Аралас препараттың тіркелуін мақұлдау үшін 90 күндік токсикологиялық зерттеу көрсетілген нәтижелерді ұсыну қажет. Алайда дәрілік затты оны тіркеу мақсатында жоспарланған клиникалық қолданудың қысқа мерзімді ұзақтығы жағдайында токсикологиялық зерттеу нәтижелерін неғұрлым қысқа мерзімдегі белсенді заттардың жиынтығын ұсынуға рұқсат етіледі. 118. Белсенді заттардың жиынтығын сипаттауға ұсынылатын клиникаға дейінгі зерттеулердің дизайны жекелеген компоненттердің фармакологиялық, токсикологиялық және фармакокинетикалық бейіндеріне, қолдану көрсеткіштеріне, науқастың мақсатты популяциясына және қолда бар клиникалық мәліметтерге байланысты болады. 119. Дәрілік зат құрамындағы белсенді заттардың қосылысын клиникаға дейінгі зерттеулер, әдетте, жануарлардың тиісті 1 түрінің қатысуымен жүргізілуі керек. Егер күтпеген уыттылық анықталса, қосымша зерттеулерге рұқсат етіледі. 120. Егер аралас дәрілік препараттың жекелеген компоненттеріне қатысты клиникаға дейінгі толық бағдарлама орындалмаған болса, клиникалық токсикологиялық зерттеулердің толық бағдарламасын тек препарат құрамындағы белсенді ингредиенттердің толық жиынтығына, егер бұл комбинацияның жекелеген компоненттері тек біріктіруге пайдалануға арналған болса ғана, жүргізуге рұқсат етіледі. 121. Егер әсер етуші заттар комбинациясының жекелеген компоненттері Одақ органдарының дәрілік заттар айналысы саласындағы актілеріне сәйкес зерттелген болса, дәрілік препаратқа клиникалық зерттеу жүргізу және тіркеуді негіздеу үшін генеуыттылық, фармакологиялық қауіпсіздік және комбинацияның канцерогенділігі туралы зерттеулер талап етілмейді. 122. Егер пациенттердің популяциясына бала тууға қабілеті бар әйелдер кірген болса және жеке компоненттерді зерттеу нәтижелері эмбрион-ұрықтың қаупін көрсетсе, аралас зерттеу жүргізудің қажеті жоқ, өйткені адамның эмбрион-ұрығының дамуына ықтимал қауіп төндіретіні анықталған. 123. Егер эмбриональды дамудың клиникалық зерттеулерінің нәтижелері әсер етуші заттар комбинациясының құрамдас бөліктерінің ешқайсысы да адамдарға онтогенетикалық қауіп төндірмейтінін көрсетсе, онда адамдарға қауіп төндірмейтін (жеке компоненттердің қасиеттеріне сүйене отырып), әсер етуші заттардың комбинациясына зерттеулер жүргізу талап етілмейді. 124. Егер әсер етуші заттар комбинациясының жекелеген компоненттері эмбрион-ұрықтың дамуына клиникаға дейінгі зерттеулер жүргізген кезде зерттелген болса, бірақ әсер етуші заттар комбинациясына эмбрион-ұрыққа зерттеу жүргізу талап етілетін болса, мұндай зерттеулердің нәтижелерін дәрілік препаратты тіркеу керек екендігін негіздеу үшін беру қажет. Дәрілік препараттарға клиникалық зерттеулер жүргізу және тіркеу мақсатында олардың қауіпсіздігін клиникаға дейін зерттеу жөніндегі нұсқамалыққа № 1 ҚОСЫМША жүктеу/скачать 177,1 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|