Медицинада және денсаулық сақтауда тәжірибелік зерттеулерді қолдану

Ғылыми және дәрігерлік практикадағы эксперименттік зерттеулер

Эксперименттік зерттеу перспективалық когорттық зерттеудің көптеген ерекшеліктеріне ие және аналитикалық зерттеулер санатына жатады [3, 11]. Айырмашылық мынада: эксперименттік зерттеуде зерттеуші пассивті бақылаушы емес, зерттеліп жатқан факторлық белгінің әсерін зерттеуге қатысушылар арасында белсенді түрде таратады. Экспериментті қою себеп-салдарлық байланыстарды орнатудың оңтайлы тәсілі екені белгілі, сондықтан эксперименттік зерттеулерде зерттеушінің өзі зерттелетін әсерге кімді және қалай ұшырататынын тікелей анықтайды және фактордың әсер ету сәтінен бастап зерттелетін нәтиженің пайда болу сәтіне дейін бақылау жүргізеді [11].

Ғылыми және дәрігерлік практикадағы эксперименттік зерттеулердің негізгі мақсаты гипотезаларды дәлелдеу, әртүрлі емдеу құралдары мен алдын алу әдістерінің тиімділігін сандық бағалау болып табылады [9]. Эксперименттік зерттеулер адамның қатысуымен де, зертханалық жануарларды (мысалы, дәрілік препараттарды клиникаға дейінгі зерттеу) пайдалана отырып та жүргізілуі мүмкін.

Ұйымдастыру әдісіне және жүргізу әдіснамасына байланысты эксперименттік зерттеулердің әртүрлі түрлері бөлінеді[2, 3, 9, 11].

Егер зерттелетін жиынтық белгілі бір ауруы бар пациенттерден тұрса және зерттеудің мақсаты жаңа дәрілік препараттардың, емдеу схемалары мен әдістерінің тиімділігін бағалау болса, онда мұндай эксперименттік зерттеу клиникалық сынақ (клиникалық сынақ) деп аталады. Егер зерттеуге зерттелетін ауруы жоқ адамдар енгізілсе, ал жүргізілген араласу осы аурудың дамуының алдын алуға бағытталған болса, мұндай зерттеулер далалық сынақтар (field trial) деп аталады [9].

Бақылау тобының болуына немесе болмауына байланысты бақыланатын және бақыланбайтын эксперименттік зерттеулер бөлінеді.

Бақыланбайтын клиникалық зерттеулер зерттелетін араласуға ұшыраған пациенттердің бір тобындағы аурудың барысын сипаттайды ("дейін – кейін"деп аталатын зерттеулер). Бұл жағдайда емдеуден кейін байқалған кез-келген қолайлы өзгеріс дәл осы әсерге байланысты болады деп болжанады [9, 10, 11]. Бақыланатын сынақтар (controlled trial) – негізгі топтағы араласудың нәтижесі бақылау тобындағы араласудың нәтижесімен салыстырылатын клиникалық эксперименттер [2]. Ең жоғары дәлелді құндылығы бар бақыланатын сынақтардың ең тиімді түрі рандомизацияланған бақыланатын сынақ (РКИ, randomized controlled trial) – жаңа емдік құралдардың тиімділігін бағалаудың әдістемелік стандарты болып табылады [2, 3, 11].

Зерттеуші зерттеудің ең дәл және сенімді нәтижелерін алуға ұмтылғандықтан, рандомизация процедурасын қолдану, маскировка әдістері (рандомизация және маскировка туралы төменде айтылады) және сапалы құрылған бақылау тобы зерттеу нәтижелерін субъективті факторлармен және жүйелі қатемен бұрмаламауға ықпал етеді. Қазіргі заманғы РКИ өткізудің жоғары сапасын қамтамасыз ету ich GCP (адамға арналған дәрілік препараттарды тіркеуге және сынақтар жүргізу туралы есептерге қойылатын техникалық талаптарды үйлестіру жөніндегі халықаралық конференция) халықаралық стандарттарын мүлтіксіз сақтау жолымен жүзеге асырылады [5].

Эксперименттік зерттеулер жүргізу кезінде эксперименттің этикалық аспектілеріне көп көңіл бөлінеді. Әлеуетті зерттеудің этикалық талдауы негізгі медициналық принципке негізделген - "зиян келтірмеңіз". Этика жөніндегі комитеттер деңгейінде осы зерттеу қатысушылардың денсаулығына ықтимал зиян және болашақта осы жұмыс әкелетін пайда тұрғысынан ақталатынына тәуелсіз бағалау жүргізіледі (мысалы, жаңа тиімді дәрілік препараттар мен емдеу әдістерін ашу, бұл перспективада халықтың денсаулық жағдайына жағымды әсер етеді).

Қазіргі медицина ғылымында эксперименттік зерттеулердің негізгі үлесі (негізінен РКИ) ірі фармацевтикалық компаниялардың бастамасы бойынша жүзеге асырылады, өйткені РКИ ұйымдастыру және өткізу үлкен қаржы қаражатын салуды талап етеді.

Эксперименттік зерттеулер жүргізу әдістемесі

Сур. 1. Бақыланатын эксперименттік зерттеудің дизайны.
Классикалық бақыланатын эксперименттік зерттеудің дизайны 1-суретте көрсетілген.

Эксперименттік зерттеу барысында зерттелетін профилактикалық немесе емдік араласу зерттеуге қатысушылардың бір тобына (негізгі немесе тәжірибелік топ) тағайындалады, ал басқа топқа бұл шара тағайындалмайды (бақылау тобы). Бақылау кезеңінен кейін негізгі және бақылау топтарындағы зерттелген көрсеткіштерді салыстыру жүргізіледі (белгілі бір нәтижелердің жиілігін, зертханалық параметрлердің мәндерін және т.б. бағалау).).

Осылайша, эксперименттік зерттеу келесі кезеңдерден тұрады [2, 9, 10, 11]:

1. Зерттеуге қатысатын пациенттердің іріктемесінің жалпы жиынтығынан қалыптастыру.

2. Іріктемені негізгі және бақылау топтарына бөлу.

3. Зерттелетін фактордың негізгі топқа әсері (мысалы, дәрілік препарат, операциялық араласу және т.б.).).

4. Бақылау тобына бақылау әсері.

5. Бақылау аяқталған сәтте негізгі және бақылау тобындағы белгілі бір көрсеткіштерді салыстыру (эксперименттік әсер ету тиімділігін бағалау).

Рандомизацияланған клиникалық сынақтың әдістемесін қарастырыңыз, өйткені бұл эксперименттік зерттеулердің" алтын стандарты". Зерттеудің барлық кезеңдерінде зерттеуші орындайтын іс-әрекеттер жүйелі қатенің (bias, systematic error) пайда болу ықтималдығын барынша азайтуға бағытталған, бұл жұмыстың нәтижелерін бұрмалауы мүмкін.

Зерттеуге қатысатын пациенттердің іріктемесін қалыптастыру зерттеудің әлеуетті қатысушыларының қосу мен алып тастаудың белгіленген критерийлеріне сәйкестігін бағалау арқылы жүргізілуге тиіс. Осы қатаң критерийлерді қолдану пациенттердің үлгіні мүмкіндігінше біркелкі етуге мүмкіндік береді, осылайша ықтимал араласатын факторлардың әсерін азайтады (аурудың атиптік ағымы, бәсекелес патологияның болуы және т.б.).), осылайша зерттеудің сенімділігін едәуір арттырды. Бірақ, өкінішке орай, ең біртекті үлгіні қалыптастыра отырып, зерттеуші зерттеу нәтижелерін пациенттердің саны әлдеқайда гетерогенді болатын әдеттегі клиникалық тәжірибеге жеткілікті түрде сақтықпен өткізуі керек [11].

Пациенттердің іріктемесін негізгі және бақылау тобына бөлу топтар кездейсоқ қалыптасатындай етіп жүргізілуі тиіс. Ол үшін рандомизация процедурасы қарастырылған-пациенттерді топтарға бөлу, онда пациенттің қай топқа (негізгі немесе бақылау) кіретінін алдын-ала болжау мүмкін емес. Рандомизацияның ең қарапайым әдісі-монетаны лақтыру, онда монетаның бір жағы пациенттің негізгі топқа, ал екінші жағы бақылауға түсуіне сәйкес келеді.

Рандомизацияның жиі кездесетін әдістері кездейсоқ сандар әдісін қолдану болып табылады.

Зерттелетін фактордың негізгі топқа әсері зерттеушінің аурудың ағымына субъективті негізделген әсерін болдырмауы керек. Ол үшін маскировка ("соқырлық") процедуралары қолданылады – пациенттің негізгі немесе бақылау тобына жататындығы туралы ақпаратты құпия сақтау, пациенттен де, емдеуді тағайындайтын зерттеушінің өзінен де пациенттерді бақылайды және олардың денсаулығын бағалайды (Қос маска деп аталады). Науқас пен зерттеуші пациенттің қай топқа кіретінін білетін зерттеу ашық деп аталады (мысалы, дәрігерден де, пациенттен де жасыруға болмайтын хирургиялық араласудың немесе емдік әсердің әртүрлі түрлерін салыстырған кезде).

Эксперименттік зерттеуді жоспарлаудың маңызды сәті-бақылау тобына әсер етуді таңдау - зерттелетін әсер ету әдісінің әсерін немен салыстыруға болатындығын анықтау.

Бақылау тобына әсер етудің әртүрлі нұсқалары бар (жаңа дәрілік препараттың тиімділігін зерттеу мысалында) [9, 11]:

1. Ешқандай араласудың болмауы: бақылау тобының пациенттері емделмейді, тек зерттеушінің бақылауында болады. Бұл опция сирек кездеседі және әдіснамалық тұрғыдан дұрыс емес және көптеген жағдайларда этикалық емес болып саналады.

2. Зерттелетін препараттан сыртқы түрі, түсі, нысаны, иісі және т.б. бойынша ерекшеленбейтін плацебо – дәрілік нысанын пайдалану. Плацебо per se тағайындау пациенттердің үштен бірінде жағымды емдік әсер етуі мүмкін екендігі белгілі (плацебо әсері пациенттің субъективті күтулерімен байланысты және психика мен соматиканың тығыз байланысын дәлелдейді). Бұл әсер соншалықты маңызды, сондықтан көптеген RKI-де бақылау тобының пациенттеріне әсер ететін факторлар плацебо болып табылады. Плацебо тағайындау маскировка процедурасын жүргізуге мүмкіндік береді – пациент не қабылдайтынын білмейді-зерттелетін препарат немесе плацебо. Алайда, емдеуді қажет ететін ауруды зерттеген жағдайда, плацебо тағайындау этикалық қағидаларды бұзу деп танылуы мүмкін.

3. Әдеттегі (стандартты) емдеу. Бұл жағдайда бақылау тобының пациенттері аурудың стандартты терапиясын алады, ал зерттеуші жаңа препараттың әсерін клиникалық тәжірибеде қолданылған емдеумен салыстырады. Стандартты емдеуді тағайындау, сондай-ақ плацебо тағайындау маскировка процедурасын жүргізуге мүмкіндік береді.

Суррогат нәтижелері (surrogate outcomes), негізінен биологиялық мағынасы аурудың шынайы динамикасын көрсетпеуі мүмкін. Оларға биологиялық сынақтардың деректері, қан холестеринінің деңгейі, қан қысымының көрсеткіштері және т.б. суррогат нәтижелерін бағалау үшін, әдетте, сандық айнымалылар қолданылады (негізгі және бақылау тобындағы көрсеткіш деңгейінің динамикасы).

Шынайы нәтижелер (true outcomes) – клиникалық маңызы бар нәтижелер (сауығу, өлім, асқыну жиілігі және т.б.). Шынайы нәтижелерді бағалау үшін, әдетте, сапа қолданылады

(дихотомиялық) айнымалылар.

Емдеудің тиімділігін бағалау үшін тек суррогат нәтижелерін қолданған кезде зерттеуші зерттеу нәтижелерін әдеттегі клиникалық қызметке өте мұқият ауыстыруы керек, өйткені зертханалық көрсеткіштердің оң және статистикалық маңызды динамикасы әрдайым аурудың нақты клиникалық жақсаруы туралы айтуға мүмкіндік бермейді.

1. Бір қолайсыз нәтиженің (number needed to treat – NNT) алдын алу үшін емдеу қажет науқастардың саны, ол мынадай формула бойынша есептеледі:

1 NNT = бақылау тобындағы нәтижелер жиілігі-негізгі топтағы нәтижелер жиілігі

2. Формула бойынша есептелетін салыстырмалы тәуекелдің төмендеуі:

Төмендеуі бақылау тобындағы нәтижелер жиілігі-негізгі салыстырмалы топтағы нәтижелер жиілігі =

тәуекел бақылау тобындағы нәтижелер жиілігі

3. Формула бойынша есептелетін абсолютті тәуекелдің төмендеуі:

Абсолюттік тәуекелдің төмендеуі = бақылау тобындағы нәтижелердің жиілігі-негізгі топтағы нәтижелердің жиілігі

Жалпы, шынайы нәтижелерді есепке алғанда, емдеудің жаңа түрлерінің терапиялық әсерлерін бағалау үшін келесі көрсеткіштер қолданылады [11]:

Зерттеу нәтижелерін статистикалық өңдеу әртүрлі статистикалық критерийлерді (χ2 Пирсон критерийі, студент критерийі, Манн-Уитни критерийі және т. б.) қолдана отырып жүзеге асырылады, олармен биомедициналық статистика бойынша арнайы әдебиеттерде танысуға болады [1, 4, 6, 7, 8, 12]. Биомедициналық зерттеулер деректерін өңдеудің ең танымал статистикалық критерийлерімен біз 2016 жылы журнал оқырмандарын таныстырамыз.

РКИ-нің тарихи мысалы 1943 жылы АҚШ-та жүргізілген және бактерияға қарсы стрептомицин препаратының пайда болуымен байланысты алғашқы эксперименттік зерттеулердің бірі болып табылады [19]. Келесі екі жыл ішінде микобактерия туберкулезіне қарсы препараттың жоғары белсенділігін көрсеткен жануарларға зерттеулер жүргізілді. Тек 1947-1948 жылдары пациенттерге алғашқы рандомизацияланған зерттеулер жүргізілді, рандомизация кездейсоқ сандар кестелерін қолдана отырып жүргізілді, ал 1948 жылы зерттеудің алғашқы нәтижелері жарияланды. Сондықтан көптеген ғалымдар 1948 жылды дәлелді медицинаның туған жылы деп санайды.

Кез-келген эпидемиологиялық зерттеу сияқты, эксперименттік зерттеулердің де артықшылықтары мен кемшіліктері бар, оларды экспериментті жоспарлау кезеңінде де ескеру қажет.

Эксперименттік зерттеулердің артықшылықтары:

1. Себепті зерттеудің ең жақсы тәсілі-

тергеу байланысы және емдеу тиімділігі.

2. Жүйелі қателіктердің ықтималдығы азайтылады (рандомизация және маскировка арқылы).

3. Зерттеуші зерттелетін фактордың әсер ету қарқындылығын өлшей алады.

Эксперименттік зерттеулердің кемшіліктері:

1. Зерттеуді ұйымдастыру мен жүргізудің жоғары құны мен күрделілігі.

2. Зерттеудің ұзақ ұзақтығы.

3. Нәтижелер көбінесе жалпылаудың төмен деңгейіне ие және оларды қосу мен алып тастаудың қатаң критерийлеріне байланысты пациенттердің іріктемесін ауыстыру арқылы әдеттегі медициналық тәжірибеде әрдайым қолданыла бермейді.

4. Этикалық шектеулер.