заболеваниях печени, обширных ожогах, с
возрастом, при переливании
безбелковой жидкости. При этом активность несвязанных ЛВ заметно возрастает
вплоть до развития опасных эффектов. Между свободной и связанной фракциями
поддерживается динамическое равновесие.
2.
Свободная фракция препарата всасывается из сосудистого русла и далее
распределяется в водной фазе организма. Объем этой фазы составляет 60-70%
массы тела (уменьшается при ожирении и с возрастом) и включает в себя три
сектора: внутрисосудистый – 55 массы тела, межклеточный – 15% и
внутриклеточный – 50%. Если ЛВ вводится в/в, то его распределение в водной фазе
происходит в два этапа:
a.
Концентрация препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций,
и он в первую очередь поступает в хорошо кровоснабжаемые ткани –
сердце, мозг, легкие, почки; эти органы
принимают на себя первый
фармакологический (и токсический) «удар» препарата.
b.
В течение последующих 5-
10
минут
после инъекции происходит
перераспределение лекарства по всей водной фазе, включая органы с
замедленным кровотоком – скелетные мышцы, подкожная клетчатка и пр.
Концентрация в тканях препарата выравнивается.
3.
Дальнейшее распределение ЛВ зависит от его липофильности. ЛВ с высокой
липофильностью в большей мере поглощаются жировой тканью,
создавая в ней
депо. По мере снижения концентрации препарата в крови из депо высвобождаются
новые фракции препарата.
Биотрансформация лекарственных веществ в организме
Стратегическое значение биотрансформации состоит в том, чтобы перевести чужеродное
и потенциально опасное вещество в достаточно водорастворимое, чтобы вывести его с
мочой (основной путь), желчью, потом. Процесс осуществляется с помощью ферментов.
Биотрансформация ЛВ протекает в эпителиальных клетках печени – в них есть
микросомальный аппарат, содержащий набор ферментов. Около 5-10% ЛВ подвергаются
превращениям в тканях ЖКТ, легких. Коже и плазме крови. Чаcть ЛВ выводится из
организма в неизмененном виде.
Основные процессы биотрансформации:
— несинтетические реакции:
Окисление – частый путь превращения ЛВ, идет с участием ферментов оксидаз. В
результате отнимается водород от молекул ЛВ (суть окисления).
Восстановление – редкий путь. Характерен для гормонов стероидной структуры и
их аналогов, некоторых нитратов.
Гидролиз – важный путь превращения
сложных эфиров и амидов, к которым
относятся многие ЛВ. В ходе гидролиза происходит расщепление сложной
эфирной связи с присоединением воды. Процесс идет с участием ферментов
эстераз.
— синтетические реакции соединения или коньюгации. В ходе таких реакций ЛВ
связывается с гидрофильным веществом, имеющимся с организме. Примеры:
ацетилирование, глюкуронирование, метилирование. В
результате образуются
гидрофильные соединения, часто неактивные, они легко выводятся с мочой.
Иногда в ходе биотрансформации могут образовываться более активные и/или более
токсичные продукты. В ряде случаев исходно неактивное вещество трансформируется в
метаболиты, обладающие полезным фармакологическим действием – тогда такое
исходное вещество называется пролекарством. Многие современные ЛВ являются
пролекарствами, они лучше всасываются и имеют более высокую биодоступность.
Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же лекарств моет различаться в
6 и более раз у людей со здоровой печенью. Это важно знать при назначении терапии,
требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например,
противотуберкулезных средств). Одна и та же доза лекарства у
одного больного может
оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого – быть избыточной и
вызывать осложнения. Соответственно больных делят на быстрых и медленных
инактиваторов.
При патологии печени (гепатит, цирроз) процессы обезвреживания сильно замедляются.
При обычных схемах приема и дозах у них возникает кумуляция (накопление) препарата с
развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.
При приеме per os ЛВ начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при
первом прохождении через печень. Этот этап биотрансформации носит название
пресистемный метаболизм. Или метаболизм первого прохождения. Он может
существенно ослабить фармакологический эффект вещества, снижая его биодоступность.
Достарыңызбен бөлісу: