Фармакология в рисунках и схемах

204
Реакция
Гиста-
МРС-А
Серо-
Бради-
Проста-
мин
 (лейко-
тонин
кинин
гландин
триены)
Е
2
Бронхоспазм
++
+++
+
++
++
Спазм кишечника
++
+
+
++
+
↑
  проницаемости
+++
+
++
++
+
сосудов
Секреция желез
++
0
0
+
0
(бронхиальных,
носоглотки)
Расширение  мел-
+++
0
Суже-
+++
Суже-
ких сосудов, 
↓
 АКД
ние
ние
РОЛЬ МЕДИАТОРОВ АЛЛЕРГИИ
♦
Иммунологическая  стадия  соответствует  процессу
сенсибилизации организма, его аллергической настройке
за счет АТ
♦
Патохимическая стадия — результат взаимодействия АТ
со вновь поступающим аллергеном, происходит  «активация»
клетки — нарушение ее метаболизма с 
↑
 медиаторов
аллергии (гистамина, серотонина, брадикинина, гепарина,
МРС-А и других БАВ; всего около 20) 
⇒ ↑
 проницаемости
сосудов, гистогематических барьеров,  возникновение
воспалительного отека
♦
Патофизиологическая стадия  соответствует  расстройствам
функции  организма,  свойственным  аллергической
реакции с ее клиническими
и  патоморфологическими
проявлениями
ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЙ

205
♦
Для лечения реакций НЕМЕДЛЕННОГО типа:
•
Глюкокортикоиды
•
Антигистаминные:
стабилизаторы тучных клеток — кетотифен, кромолин-
натрия и др.
Н
1
-гистаминоблокаторы — димедрол,  супрастин,  тавегил,
диазолин и др.
•
↓↓↓↓↓
 проявления аллергии (функциональные антагонисты
аллергии) — адреномиметики,  антагонисты
лейкотриеновых  рецепторов  (зафирлукаст),  спазмолитики
(эуфиллин)
•
↓↓↓↓↓
 повреждение тканей — стероидные и нестероидные ПВС
♦
Для лечения реакций ЗАМЕДЛЕННОГО типа
•
Иммуносупрессанты
•
↓↓↓↓↓
 повреждение тканей  — средства противовоспалительные
стероидные, нестероидные и медленного действия
(хингамин, препараты золота, далсон и др.)
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЙ
Антиген
Антитело
Активация
 тучной
клетки
↑↑↑↑↑
 медиаторов
воспаления
Рецептор
Проявления
аллергии
1. Предупреждение попадания
2. Гипосенсибилизация
3. 
↓↓↓↓↓
 антителообразования
4.
 ↓
 ↓
 ↓
 ↓
 ↓
 активности клетки
(
↓↓↓↓↓
  выделения
факторов аллергии)
5. Блокирование рецепторов
6. Борьба с проявлениями

206










ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
АГ (аллер-
гены)
Предшест-
венники
Лимфоциты
Плазмоцит
Макрофаг
Сенсибилизи-
рованный
лимфоцит
Иммуно
-
супрессанты
Гуморальный
иммунитет
ГНТ
АТ
Тучная
клетка
Глюкокортикоиды
Кромолин, адреналин,
теофиллин, гепарин
Глюкокортикоиды
Гистаминоблокаторы
Адреномиметики,
теофиллин
Медиаторы
аллергии
Общие реакции
(анафилактический шок)
Местное по-
вреждение тка-
ней (воспаление)
НПВС
Клеточный
иммунитет
ГЗТ
Глюко-
корти-
коиды









    
    
    
    
    
    
    
    
    
В
Т





Глюкокортикоиды
Механизм противоаллергического действия
•
↓
 высвобождения гистамина, десенсибилизация Н
1
-рецепторов
к медиаторам аллергии
•
+  иммуносупрессивное  и  противовоспалительное  действие
(см. тему 23)
Показания к назначению
•
Неотложная терапия тяжелых аллергических реакций
(анафилактический шок, отек Квинке, ангионевротический отек,
крапивница,  сывороточная  болезнь,  астматический  статус
и др.) — несколько дней в больших дозах!
•
Систематическое лечение заболеваний с аллергическим
компонентом (бронхиальная астма и др.)
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

207
ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Гладкие
мышцы  бронхов
               кишечника
Сердце
Сосуды
Капилляры
Рецепция  боли  и
зуда
ЦНС
Желудочные  железы
Сердце
Артерии
Миометрий
ЦНС
↑
 тонуса
↑
 тонуса
↓ 
АV
↓
 артерии, 
↑
 вены
↑
  проницаемости
↑
Разные
↑
  секреции
+ ино- и хроно-
↓
 тонуса
Расслабление
↑
 рвотного, 
↓
 сосудо-
двигательного
центров
1-го  поколения
(димедрол,
дипразин,  диазо-
лин,  супрастин,
тавегил,  фенкарол)
2-го и 3-го поко-
лений  (лоратидин
цетеризин,
телфаст)
Циметидин,  рани-
тидин, фамотидин,
низатидин
Блокаторы
Рецеп-
торы
Локализация
Эффекты
возбуждения
Н
1
Н
2
Стабилизаторы тучных клеток
Кромолин-натрия (интал) и на его основе препараты (натрия
недокромил  (тайлед),  оптикорм,  ломузол);  кетотифен  (зидатен)
Механизм противоаллергического действия
• ↓
 синтез и высвобождение из тучных клеток гистамина
и других  медиаторов аллергии
Показания к назначению
•
Кромолин-натрия: эффект через 2–4 недели приема 
⇒
 для
↓
 частоты приступов бронхиальной астмы; предупреждения
приступов бронхоспазма при бронхиальной астме,
астматическом бронхите, пневмосклерозе и др.;  недокромил
натрия: бронхиальная астма различного генеза (бронходила-
тирующее + противовоспалительное);  оптиком:  аллергические
заболевания глаз; ломузол: аллергические заболевания носа
•
Кетотифен: для лечения бронхиальной астмы у взрослых
и профилактики ее приступов у детей (+ гистаминоблокирую-
щий + седативный  эффект)
ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

208
1-е поколение
Действуют на периферические и центральные H
1
-гиста-
минорецепторы, вызывают седативный эффект, не об-
ладают  дополнительным  антиаллергическим  действием
•
Этаноламины:  дифенгидрамин  (димедрол,  бенадрил),
клемастин  (тавегил)
•
Фенотиазины:  прометазин  (пипольфен,  дипразин)
•
Этилендиамины:  хлоропирамин  (супрастин)
•
Алкиламины:  диметинден  (фенастил),  фенирамин
•
Хинуклидины: хифенадин (фенкарол)
•
Тетрагидрокарболины:  мебгидролин  (диазолин,  омерил)
•
Пиперидины:  ципрогептадин (перитол), азатадин
Фармакодинамика 1-го поколения
♦
Противоаллергическое: конкурентная и обратимая блокада
Н
1
-рецепторов (всего 
≈
 30 %) 
⇒ ↓ 
тонус гладкой мускулатуры
бронхов, матки, кишечника, частично сосудов;
↓
 проницаемость капилляров, гиперемию, зуд
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Фармакодинамика 1-го поколения
♦
Дополнительные  эффекты:
блокада М-холинорецепторов 
⇒
 атропиноподобные
эффекты  (сухость  слизистых,  расстройства  мочеиспуска-
ния, нарушения аккомодации) 
⇒
 эффективность при
неаллергических ринитах (см. ниже)
блокада центральных Н
1
-рецепторов и М-холинорецепто-
ров 
⇒
 седативный и снотворный эффект; противорвотное,
антипаркинсоническое  действие
антисеротониновая и антидофаминовая активность
(перитол) 
⇒
  противозудящее  действие;  депрессивные
осложнения
блокада 
α
-адренорецепторов 
⇒ ↓ 
АКД
местноанестезирующее действие (блокада натриевых
каналов) — димедрол, дипразин
аналгетический эффект и потенцирование аналгетиков
(блокада гистаминергических и серотонинергических
звеньев ноцицептивных рефлексов)
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ

209
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Показания к назначению 1-го поколения
•
Аллергические реакции (острые; особенно те, где основной ме-
диатор — гистамин; на ранних стадиях, когда свободны гистамино-
рецепторы): крапивница; анафилактический шок, отек Квинке (пар-
ентерально, как дополнительное средство); аллергический ринит
(эпизодические симптомы; длительность обострений < 2 недель);
аллергические и псевдоаллергические реакции на ЛС (профилак-
тика и лечение); пищевые продукты; сывороточная болезнь
•
Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), бронхиты
(за счет антихолинергического действия «подсушивающий» эффект
на слизистые): супрастин, димедрол, фенирамин (+ парацетамол +
аскорбиновая кислота = фервекс), хлорфенирамин (+ парацетамол
+ аскорбиновая кислота = антигриппин) и др.
•
Коррекция нарушений сна (
↑
 засыпание, глубину и качество сна,
эффект не > 7–8 дней): дипразин
•
Для стимуляции аппетита: перидитол
•
Морская, воздушная болезнь: димедрол, дипразин
•
Потенцирование действия аналгетиков и местных анестетиков
(премедикация, компонент литических смесей): димедрол, дипразин
Фармакокинетика
Всасывание: лучше при рН > 8,0 
⇒
 за час до еды или через
2–3 ч после; препараты с раздражающим действием (дипразин,
димедрол) после еды; пик концентрации в крови через 1–2 ч
Связь с белками: 60–80 % и более 
⇒
 1) возможность
вытеснения других препаратов при комбинации;
2) при гипопротеинемии обычные дозы могут быть токсичными
Распределение: 1-е поколение — хорошо проникает через ГЭБ
⇒ 
центральные эффекты (седативный, снотворный)
Биотрансформация: ферментами цитохрома Р450 в печени;
«эффект первого прохождения» 
⇒
 при неотложных состояниях
в/в или в/м введение; терфенадин и астимизол образуют
активные метаболиты
Экскреция: почками в виде метаболитов, проникают в молоко
матери; Т
1/2
 1-го поколения 
≈
 4–6 ч; 2-го и 3-го поколений — 12–
24 ч, эффект может сохраняться до 2 дней (диазолин), 10 дней
(астимизол)
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ

210
2-е поколение
Действуют на периферические H
1
-гистаминорецепторы,
не вызывают седативного эффекта, обладают
дополнительным  антиаллергическим  действием
•
Азатидиновые: лоратидин (кларитин, ринорал)
•
Пиперазиновые:  цетиризин  (зиртек)
•
Трипролидиновые:  акривастин  (семпрекс)
•
Оксипиперидиновые: эбастин (кестин), левокабастин
(гистимет)
•
Имидазоловые:  астемизол  (гисманал)*
•
Пиперидиновые: терфенадин (селдан)*
3-е поколение
•
Активный метаболит терфенадина: фексофенадин (телфаст)
* Вследствие кардиотоксичности запрещены во многих странах
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Нежелательные эффекты 1-го поколения
•
Седативный и снотворный эффект 
⇒
нарушение координации, 
↓ 
внимания,
потенцирование действия алкоголя и
депрессантов ЦНС; в токсических дозах —
возбуждение, судороги
•
Депрессивные осложнения
•
Атропиноподобные  эффекты:  сухость
слизистых,  обстипация,  нарушения
аккомодации, преходящая тахикардия и др.
•
Аритмогенное действие (хинидиноподобное
действие на сердце), 
↓ 
АКД
•
↑ 
↑ 
↑ 
↑ 
↑ 
аппетита,  гастроинтестинальные
нарушения  (дипразин,  димедрол)
•
Тахифилаксия (к 7–12 дню)
•
Аллергические реакции при их
использовании более 7–10 дней

211
Преимущества 2-го и 3-го поколений
•
Улучшение  фармакокинетики:
быстрое  начало  действия  (отсутствие  влияния  пищи
на абсорбцию)
достаточная длительность эффекта (до 24 ч и более)
более липофобны 
⇒
 плохо проникают через ГЭБ 
⇒
отсутствие седативных эффектов
Недостатки 2-го поколения
•
Возможность передозировки вследствие угнетения
метаболизма; факторы риска — заболевания печени,
гиперкалиемия; одновременное применение с макролидами,
противогрибковыми  азолами,  антиаритмиками,  антидепрес-
сантами, блокаторами кальциевых каналов, фтор-
хинолонами и другими ЛС; соком грейпфрута
•
Кардиотоксичность — фатальные аритмии
(терфенадин,  астемизол)
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Преимущества 2-го и 3-го поколений
•
Противоаллергическое действие:
высокая специфичность и сродство к Н
1
-рецепторам
+  дополнительные эффекты: стабилизация тучных клеток;
↓
 экспрессии молекул адгезии и индуцированное
эозинофилами выделение ИЛ-8, ГМ-КСФ и sICAM-1 из
эпителиальных клеток, 
↓ 
выраженности аллерген-
индуцированного бронхоспазма, 
↓ 
явлений бронхиальной
гиперреактивности
возможность использования высоких доз, достаточных для
купирования дневных и ночных симптомов у больных на
протяжении периода цветения
•
Отсутствие блокады других типов рецепторов, особенно
холинергических
•
Отсутствие  тахифилаксии
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ

212
Димедрол
Быстро
++
3–5
++
++
+ (п/к)
Дипразин
То же
++++
6–8
+++
+++
+ (п/к)
Тавегил
«
+++
8–12
+
+
+ (п/к)
Супрастин
«
++
4–6
+
+
+ (п/к)
Диазолин
Мед-
++
>24
-
-
+ (внутрь)
ленно
Фенкарол
То же
++
6–8
+
+
+ (внутрь)
Лоратидин
30 мин
++
24
+
-
-
Фексо-
30 мин
+++
24
-
-
-
фенадин
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
Длитель-
ность, ч
Препараты
Антигистаминная активность Седа-
тивный
эффект
М-холино-
литический
эффект
Раздра-
жающее
действие
Ско-
рость
Сила
Характеристика 2-го и 3-го поколений
•
Потенциально седативные — цетиризин, лоратидин
•
Потенциально кардиотоксичные — терфенадин, астемизол,
эбастин
•
Неседативные и некардиотоксичные — фексофенадин
Показания к назначению 2-го и 3-го поколений
♦
Долговременная терапия аллергических заболеваний, в генезе
которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы
аллергического воспаления:
круглогодичный  аллергический  ринит
сезонный  аллергический  ринит  (конъюнктивит)  с  длитель-
ностью сезонных обострений > 2 недель
хроническая крапивница
атопический  дерматит
аллергический  контактный  дерматит
ранний атопический синдром у детей
Н
1
-ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ

213
Адреномиметики
Механизм противоаллергического действия
•
Активация аденилатциклазы и 
↑
 уровня цАМФ в тучной клетке
и базофилах 
⇒
 кальциевые каналы не раскрываются 
⇒
угнетает повышение внутриклеточной концентрации Са
2+
и развитие последующих реакций
•
↓ 
системные проявления ГНТ (
↓
 спазм бронхов, 
↑ 
тонус
сосудов, 
↑ 
деятельность сердца)
Показания к назначению
Адреналин: анафилактический шок
Эфедрин, бета-адреномиметики:
купирование и профилактика приступов
бронхиальной астмы
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ
Ксантины
Теофиллин, его водорастворимый препарат
аминофиллин (эуфиллин) и его пролонгированные
препараты бамифиллин, теофиллин-ретард, теотард,
дурофиллин, тео-дур, теонова, эуфилонг и др.
Механизм противоаллергического действия
•
Препятствуют выходу гистамина и других медиаторов ГНТ из
тучных клеток
•
↓ 
системные проявления ГНТ (миотропный спазмолитик),
см. тему 20
•
Длительный прием способствует образованию Т-супрессоров,
подавляющих  синтез IgE
Показания к назначению
Теофиллин: инъекционно для купирования астматического
статуса приступов и бронхиальной астмы; в таблетках для
профилактики приступов бронхиальной астмы
Пролонгированные формы: профилактика ночных приступов
бронхиальной астмы
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ

214
Системная генерализованная аллергическая
реакция немедленного типа на повторное
введение аллергена в результате быстрого
массивного IgЕ опосредованного выделения
медиаторов из тканевых базофилов (тучных
клеток) и базофилов периферической крови
Лекарства, вызывающие шок
♦
Часто:  вакцины,  сыворотки,  пенициллины  (бициллины  —
10 %, бензилпенициллин — 7 %), цефалоспорины, стрептоми-
цин (6 %), органопрепараты, местные анестетики (новокаин —
6 %), тиамин (3 %), контрикал, неогемодез, реополиглюкин,
полиглюкин, протамина сульфат, рентгеноконтрастные вещества
♦
Реже:  сульфаниламиды,  тетрациклины,  поливитамины,
кокарбоксилаза, фолиевая кислота, цианокобаламин, кальция
хлорид, димедрол, гепарин, фолиевая кислота, ПАСК,
омнопон, промедол и др.
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК
Типы
•
Гемодинамический (критическое 
↓ 
АКД)
•
Асфиксический (бронхоспазм, эмфизема легких, отек легких)
•
Абдоминальный (болевой синдром по типу острого живота,
коллапс)
•
Церебральный (кровоизлияние в головной мозг)
•
Тромбоэмболический (тромбозы сердца, головного мозга)
Лечение
Симптоматическое, направленное на ликвидацию
сердечно-сосудистого  коллапса,  расстройств  дыхания,
внутреннего дефицита объема циркулирующей крови
(ОЦК),  судорог
АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК

215
Медиаторы
аллергии
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА
α
αα
αα
, 
βββββ
- и 
βββββ
-адреномиметики
глюкокортикоиды,
(симптоматическая терапия)
Кромолин-натрия,
глюкокортикоиды,
аминофиллин, адреналин
Н
1
-гистаминоблокаторы
Макрофаг
АГ
Т-лимфоцит
β
2
-адренорецептор
Взаимодействие
гистамина и
других медиаторов
с рецепторами
спазм
Глюкокортикоиды
Пролиферация и
дифференциация
Продукция АТ
АТ
IgE
Плазмоцит
В-лимфоцит
Сенсибили-
зированная
тучная
клетка
Взаимодействие клеток
Фиксация АТ
на высоко-
аффинных
рецепторах
Бронхиола
цАМФ
расслабление
Лечение
•
Адреналина гидрохлорид 0,3–0,5 мл 0,1 % раствора п/к
в место введения аллергена с интервалом в 5–15 мин под
контролем АКД, суммарная доза — 2 мл
•
Глюкокортикоиды  в  больших  дозах!:  по  возможности  в/в
струйно, затем капельно преднизолон до 100 мг, дексаметазон
40–80 мг, гидрокортизон 1000 мг на 300–500 мл 5 % раствора
глюкозы или физиологического раствора + адреналин (0,1 %
раствора 0,5–1 мл) или мезатон (1 % раствора 1 мл)
•
Кальция хлорид в/в 10 мл 10 % раствора
•
Антигистаминные препараты (дипразин 2,5 % раствора 2–4 мл,
супрастин 2 % раствора 2–4 мл, димедрол 1 % раствора 5 мл)

жүктеу/скачать 2,48 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: