Фармакология
Антикоагулянты прямого действия
жүктеу/скачать 5,77 Mb. Pdf көрінісі
|
339 alyautdin-farmakologiya
| 18.4.1.1. Антикоагулянты прямого действия
- сульфатированный гликозаминогликан (муко-полисахарид), состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроно-вой кислоты. Он образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получают смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам. Именно поэтому препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяют по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД). Гепарин натрия оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом анти-тромбином III. Aнтитромбин III - гликопротеин плазмы крови, является ингибитором сериновых протеаз, к которым относят факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа и ХIIа), но инактивация факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приводит к ускорению процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин-антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитромбин III не требует связывания фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью, содержащей менее 18 сахаридных единиц, не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин. Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот. Гепарин подавляет
243
пролиферацию гладкомышечных клеток. Он плохо всасывается при введении внутрь. В основном гепарин вводят внутривенно и иногда подкожно. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 ч. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 1-2 ч, продолжительность действия составляет 8-12 ч (назначают 2-3 раза в сутки). Гепарин в крови связывается со многими белками, в том числе с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор IV и некоторые другие). Высокий уровень таких белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин также метаболизируется в печени и выводится почками. Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют гепарин в ЕД. Наиболее частые осложнения гепаринотерапии: кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин натрия отменяют, а при серьезных кровотечениях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс. Тромбоцитопению наблюдают на 7-14 сут лечения примерно у 1-5% больных, получающих гепарин. Причиной тромбоцитопе-нии является появление антител против комплекса гепарин- фактор IV тромбоцитов. Комплекс образуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором IV (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. У менее 1% больных с тромбоцитопенией наблюдают тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин- фактор IV, что вызывает их агрегацию. Данное состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, например данапароид ρ .
важно учитывать при назначении гепарина во время беременности. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем 4000-5000 Д). Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного (нефракционирован-ного) гепарина. Такие препараты, как и гепарин натрия, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина тем, что в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора IIа; обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%); действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1-2 раза в сутки; имеют меньшее сродство к фактору IV тромбоцитов и поэтому реже вызывают тромбо-цитопению; меньше опасность развития остеопороза. В отечественной практике используют препараты низкомолекулярных гепаринов: жүктеу/скачать 5,77 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|