Лекция 1 Тема: Понятие о программируемой гибели клеток. Новый взгляд на классификацию пкг
Регуляция количества Т-клеток на периферии
жүктеу/скачать 3,24 Mb. Pdf көрінісі
|
Апоптоз Абрамова магистры лекции
- Бұл бет үшін навигация:
- Удаление апоптотических клеток и регуляция иммунитета.
| Регуляция количества Т-клеток на периферии
Для жизнедеятельности и поддержания продолжительности жизни покоящихся Т- клеток требуется экспрессия Bcl-2. Это подтверждается тем, что у мышей, нокаутированных по данному гену, наблюдается прогрессирующее уменьшение количества лимфоцитов на периферии [19]. Немаловажную роль в поддержании экспрессии Bcl-2 и Bcl-xL играет взаимодействие Т-клеточного рецептора и молекул ГКГ [20]. Во время развития иммунного ответа наблюдается клональная экспансия Т-клеток, необходимая для элиминации антигена. В тот самый момент, когда антиген удален, большинство накопившихся клеток удаляется посредством двух основных механизмов. Первый из них, так называемая активационно-индуцируемая клеточная смерть (АИКС), индуцируется повторной активацией ТКР на поверхности предварительно активированной клетки в отсутствие связывания костимуляционных (акцессорных) молекул. АИКС зависит от повышенной экспрессии Fas/FasL и реализуется Fas- опосредованной клеточной гибелью, которая вызывается клетками, несущими FasL]. Следующий механизм зависит от снижения уровня продукции цитокинов вследствие уменьшения степени выраженности и разрешения воспалительного процесса, что приводит к изменению соотношения про- и антиапоптотических факторов и инициации «внутреннего» пути апоптоза. Таким образом, баланс между про- и антиапоптотическими молекулами определяет чувствительность Т-клеток к апоптозу. Удаление апоптотических клеток и регуляция иммунитета. Клетки, подвергшиеся апоптозу, быстро удаляются расположенными рядом фагоцитами, и таким образом восстанавливается микроокружение клеток. Этот процесс является особенно важным для регуляции функционального состояния иммунной системы, так как предотвращается развитие воспалительного ответа на аутоантигены вследствие накопления апоптотических клеток и последующего вторичного некроза. Примером тому может служить СКВ – аутоиммунное заболевание, связанное с повышением количества апоптотических клеток в тканях [22]. Удаление апоптотических клеток осуществляется профессиональными фагоцитами – макрофагами и незрелыми ДК, а также клетками, которые при определенных условиях могут осуществлять фагоцитоз, – эпителиальными клетками и др. [23]. Макрофаги и ДК вследствие их высокой мобильности способны быстро и в значительных количествах инфильтрировать различные ткани, при этом макрофаги более эффективно фагоцитируют, но ДК более успешно презентируют антигены молекулам ГКГ I и II классов Сегодня охарактеризовано множество молекул, которые отличают апоптотические клетки от живых, расположены на фагоцитах и участвуют в распознавании и захвате указанных клеток [25]. Апоптотические клетки могут распознаваться как прямо – рецепторами, расположенными на фагоцитах, так и с помощью сывороточных опсонинов. Одной из ранних детерминант апоптотических клеток является экспрессия фосфатидилсерина, который в норме располагается на внутренней поверхности плазматической мембраны. Сложность распознавания апоптотических клеток может быть продемонстрирована на примере фосфатидилсерина. Эта молекула распознается фагоцитами с помощью специального рецептора к фосфатидилсерину – Mer-киназой через мостик, образованный белком Gas6, а также витронектиновым рецептором через белок MFG-E8 (фактор роста эпидермиса 8, относящийся к глобулам молочного жира) [26]. Важную роль играют естественные иммуноглобулины М, распознающие молекулярные паттерны, ассоциированные с апоптотическими клетками (МПААК), на поверхности апоптотических клеток, что приводит к отложению комплемента и захвату таких клеток [27]. Лектины, расположенные на поверхности фагоцитов, способны связывать некоторые сахара на поверхности апоптотических клеток и усиливать эффективность их захвата. Фагоциты экспрессируют специальную группу так называемых скэвенджер-рецепторов (рецепторов-«мусорщиков»), которые играют важнейшую роль в иммунной системе. Например, CD36 скэвенджер-рецептор 1 класса специфически распознает окисленные липопротеиды низкой плотности (оЛПНП) на апоптотических клетках. CD68, скэвенджер-рецептор А класса, и рецептор для оЛПНП распознают также оЛПНП и участвуют в эндоцитозе мертвых клеток Кроме скэвенджер-рецепторов удаление мертвых клеток осуществляется и другими молекулами, опосредующими врожденный иммунитет. β-2-интегрины фагоцитов связывают iС3b на апоптотических клетках, подобно этому CD91-кальретикулиновый комплекс на фагоцитах связывает С1q и маннозосвязывающий лектин, которые распознают МПААК [29]. Другая важная молекула фагоцитов – CD14 – эффективно распознает МПААК. Связывание этого рецептора приводит к мощной активации фагоцитов и развитию воспаления, однако этого не наблюдается при связывании с апоптотическими клетками, экспрессирующими МПААК. По-видимому, это является эволюционно-закрепленной реакцией, обеспечивающей удаление мертвых клеток без избыточной активации иммунной системы. Частью такой эволюционно выработанной и закрепленной реакции может являться и то, что переваривание макрофагами апоптотических клеток не ведет к высвобождению провоспалительных цитокинов, таким образом, очистка тканей от апоптотических клеток фагоцитами является противовоспалительным и, в некотором роде, иммуносупрессивным процессом. Эта концепция подтверждается следующими данными: в присутствии апоптотических клеток моноциты, активированные липополисахаридом, увеличивают продукцию интерлейкина- 10 и трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), снижая при этом выработку ФНО-α. Кроме того, ингибируется ответ макрофагов на такой мощный провоспалительный цитокин, как интерферон-γ [30].Механизм, определяющий продукцию противовоспалительных факторов, в котором при фагоцитозе апоптотических факторов участвуют многие рецепторы, остается до конца не изученным. Например, CD36, витронектиновый рецептор и белок тромбоспондин 1, образующий мостики с фосфатидилсерином, а также собственно рецептор к фосфатидилсерину способны угнетать продукцию провоспалительных цитокинов и стимулировать выработку ТФР-β. Другим механизмом реализации противовоспалительного действия апоптотических клеток является высвобождение из них интерлейкина-10 и ТФР-β . Подобный феномен наблюдается и для ДК: фагоцитоз ими апоптозных телец снижает их способность стимулировать Т-клетки. Созревание ДК угнетается сниженной экспрессией костимуляторной молекулы CD86 и уменьшенной продукцией интерлейкина- 12. Эти данные показывают, что захват апоптотических клеток ДК является способом усиления периферической Т-клеточной толерантности. Аутоантигены, процессированные из фагоцитированных апоптотических клеток, эффективно представляются молекулам ГКГ, что приводит к развитию толерантности CD4- и CD8-позитивных клеток. Тем не менее, этот процесс настолько тонко и сложно регулируется, что поступление опасных сигналов может перекрыть супрессивный эффект апоптотических клеток и индуцировать активацию ДК. В такой ситуации ДК становятся способными инициировать Т-клеточный ответ. Достаточно часто подобная ситуация может наблюдаться в клинической практике и приводить к развитию аутоиммунных заболеваний, чему ниже и будет уделено основное внимание. жүктеу/скачать 3,24 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|