Системы крови
жүктеу/скачать 4,34 Mb. Pdf көрінісі
|
УП - ПФ системы крови
- Бұл бет үшін навигация:
- Гены, регулирующие апоптоз
| Гены
- супрессоры опухоли (антионкогены) . Геном человека имеет около 30 регионов, расположенных на тринадцати хромосомах, в которых локализуются гены - супрессоры, которые кодируют белки, подавляющие клеточную пролиферацию. Выключение генов - супрессоров при опухолевой трансформации происходит двумя путями: 1) мутация или делеция гена; 2) гиперметилирование промотора гена, который регулирует экспрессию гена - супрессора. В отличие от онкогенов, антионкогены не доминантны, а рецессивны. Следовательно, для проявления опухолевого фенотипа должны быть инактивированы оба аллеля. Исключением являются врожденные мутации в одном из аллелей генов - супрессоров, которые способствуют развитию лейкозов в молодом возрасте. В результате мутации гена - супрессора может либо значительно снизиться/исчезнуть его активность, либо начаться синтез мутантного белка со сниженной/отсутствующей ферментативной активностью. Точечные мутации, мутации со сдвигом рамки, трансверсии, транзиции, делеции и транслокации - все они могут привести к инактивации генов - супрессоров и развитию гемобластозов. Примером является мутация гена р53 (хромосома 17р), который в норме участвует в регуляции транскрипции, 137 стабилизации генома, подавлении пролиферации клеток и апоптозе. При трансверсии р53, когда происходит замена в ДНК пуринового нуклеотида на пиримидиновый или наоборот, возникают лимфомы. В случаях транзициии (замена пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримидиновое) развиваются лимфома Беркитта и Т - клеточный лейкоз. Гены, регулирующие апоптоз . Важнейшим свойством лейкозных клеток является их повышенная жизнеспособность, возникающая вследствие ингибирования апоптоза. Группы генов, регулирующих апоптоз: 1) гены, тормозящие апоптоз – BCL-2, C- FES, Р - 53 (мутант); 2) гены, усиливающие апоптоз – ВАХ, ВАК, BAD, Р -53, C-MYC, AP0-1/FAS. Основные механизмы подавления апоптоза: • активация в опухолевых клетках онкогенов и повышение вследствие этого ауто - и паракринной экспрессии ростовых факторов и рецепторов к ним; • мутация генов, контролирующих апоптоз: а) мутация гена р - 53 и превращение его из индуктора в ингибитор апоптоза; б) генетические изменения, ведущие к ослаблению различных путей индукции апоптоза - потеря экспрессии на поверхности клетки рецептора смерти Fas; нарушение проведения апоптогенного сигнала к митохондриям в результате инактивации р53; ингибирование проницаемости митохондриальной мембраны для цитохрома С и AIF вследствие изменений экспрессии белков семейства Вс12; инактивация каспаз ввиду их связывания с белками IAP и др. Морфологические признаки апоптоза: сморщивание клетки, конденсация и фрагментация ядра, разрушение цитоскелета, выпячивание клеточной мембраны. Целостность мембраны клетки сохраняется до полного завершения апоптоза. После окончания апоптоза расположенные вблизи фагоциты поглощают оставшиеся фрагменты клетки, причем это происходит без развития воспаления. Подавление апоптоза делает опухолевую клетку менее чувствительной к неблагоприятным условиям микроокружения, факторам противоопухолевого иммунитета и терапевтическим воздействиям. Торможение апоптоза лежит и в основе метастазирования опухоли. В настоящее время установлена роль подавления апоптоза в развитии некоторых форм острого лейкоза, хронического миелолейкоза с химерным abl/bcr- геном, фолликулярной лимфомы. жүктеу/скачать 4,34 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|