Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Биполярного аффективного расстройства у взрослых (проект)
жүктеу/скачать 1,27 Mb. Pdf көрінісі
|
|
Таблица 3 Меры предосторожности и противопоказания к применению лития ( ЛИ), карбамазепина (КАР), вальпроата (ВАЛ) и ламотриджина (ЛАМ) Российское общество Психиатров psychiatr.ru 43 ЛИ КAР ВАЛ ЛАМ ? Абсолю тные противоп оказания 1. Заболевания почек со снижением их функции ( гломерулонефрит, пиелонефрит и др.) 1. Атрио-вентрикулярная блокада и другие нарушения сердечного ритма. 2. Аллергическая гиперчувствительность к КАР или трициклическим антидепрессантам. 3. Сочетание с ИМАО или применение менее, чем через 2 недели после их отмены. 4. Тяжёлые заболевания печени со снижением функции. 1. Аллергическая гипер чувствительность к ВАЛ 2. Тяжёлые заболевания печени со снижением функции (острые и хронические гепатиты и др.) 3. Геморрагический диатез. 1. Аллергическая гиперчувствительность к ЛАМ Относительные противопоказания 1. Эу- и гипотиреоид- ный зоб, микседема. 2. Бессолевая диета. 3. Помутнение хрус талика (старческая катаракта). 4. Костные заболева- ния, сопровождающи еся остеопорозом. 5. Заболевания, про текающие с высокой температурой и обильным потоотде- лением. 6. Первые 3 месяца беременности и пе- риод лактации (50% содержания в крови проникает в молоко). 1. Повышение внутриглазного давления (глаукома). 2. Сердечно-сосудистая недостаточность. 3. Почечная и печёночная недостаточность. 4. Пожилой возраст. 5. Заболевания крови, сопровождающиеся угнетением белого ростка. 6. Аденома предстательной железы. 7. Первые 3 месяца беременности и период лактации (30 -60% содержания в крови проникает в молоко). 1. Сердечно-сосудистая недостаточность. 2. Почечная и печёночная недостаточность. 3. Заболевания крови ( особенно сопровож дающиеся тромбоцито пенией). 4. Первые 3 месяца беременности и период лактации (1-10% содержания в крови проникает в молоко, поэтому в этих случаях выбор ВАЛ предпочтителен) 1. Почечная недостаточность. 2. Печеночная недостаточночть. 3. Беременность и период лактации.??? Предосторожности 1. Контроль функции щитовидной железы 1 раз в 6 месяцев. 2. Анализ крови общий 1 раз в 6 месяцев. 3. Контроль за функцией почек ( анализ мочи, определение концентрационной 1. Вождение автомобиля и управление различными механизмами. 2. Контроль форменных элементов крови 1 раз в месяц ( еженедельно в первый месяц лечения). 3. Контроль за функцией печени 1 раз в 6 месяцев. 4. Анализ мочи 1 раз в 6 месяцев, включая клиренс креатинина. 1. Контроль форменных элементов крови и свёртываемости 1 раз в 6 месяцев. 2. Контроль за функцией поджелудочной железы 1 раз в 6 месяцев. 3. Обследование желудка 1 раз в год. 4. Контроль за функцией печени 1 раз в 6 месяцев ( в первый месяц лечения допускается 1. Вождение автомобиля и управление различными механизмами 2. Тщательный контроль возможных аллергических реакций 3. снижение дозировок при нарушении функции печени и почек 4. назначать с осторожностью при беременности и лактации 5. коррекция дозы при Российское общество Психиатров psychiatr.ru 44 Подбор дозы препарата проводится в соответствии с учетом индивидуальной переносимости, рекомендуемого диапазона терапевтических доз, фармакокинетических параметров (табл. 4), сопутствующей терапии и должен соответствовать схеме в утвержденной инструкции к применению препарата. Таблица 4. Некоторые сравнительные фармакокинетические параметры лития ( ЛИ), карбамазепина (КАР), вальпроата (ВАЛ) и ламотриджина (ЛАМ) Параметры\препарат ЛИ КАР ВАЛ ЛАМ 1. Наиболее частый интервал среднесуточных доз в г 0,6 -‐ 1,2 0,4 -‐ 1,0 0,6 -‐ 1,4 0,2-‐0,4 2. Оптимальный интервал терапевтической концентрации в плазме крови 0,5 -‐ 0,8 м моль/л 6-‐8 м кг/мл 50 -‐ 100 мкг/мл 2-‐10 мкг/мл 3.Зависимость между концентрацией препарата в крови и эффектом ++ (чёткая, прямая) ? (сомнительная) + (непрямая) менее очевидна по сравнению с ? способности почек, клиренса креатинина, электролитов, азота мочевины в крови) 1 раз в 6 месяцев. 4. Обследование окулиста (выявление начальных форм помутнения хрусталика) 1 раз в год. 5. ЭКГ 1 раз в 6 месяцев 6. Анализ крови на электролиты (проверка гипонатремии) 1 раз в 6 месяцев. транзиторное повы- шение трансаминаз). 5. Анализ мочи 1 раз в год ( может давать ложно оложительную реакцию на ацетон). назначении или отмене сопутствующей терапии В анамнезе особое внимание обращать на: 1. Воспалительные заболевания почек. 2. Нарушения функ- ции щитовидной же- лезы. 1. Кожные аллергические реакции. 2. Гепатиты. 3. Угнетение функции кроветворного ростка костного мозга. 4. Нарушения сердечного ритма. 1. Аллергические гепатиты. 2. Нарушение системы свёртывания крови. 1. Аллергические реакции Российское общество Психиатров psychiatr.ru 45 профилактической терапии ЛИ 4. Токсическая концентрация 1,5 ммоль/л 18 мкг/мл 200 мкг/мл ? 5.Аутоиндукция печёночных ферментов (возможность спонтанного снижения препарата в крови с необходимостью корректировки дозы) -‐ + -‐ -‐ 6. Пик сывороточной кон-‐ центрации при пероральном приёме через 1 -‐ 3 часа через 4-‐10 часов через 1 -‐ 4 часа Через 2,5 часов 7. Связывание с белками крови (в %) 0 75 90 55 8. Время полужизни в крови 8-‐41 часов (в среднем 24 ч) 30 -‐ 40 час (8-‐17 час. при длительном применении вследствие ферментатив. аутоиндукции) 8 -‐17 часов 24-‐35 час ( в среднем -‐ 32,8 часов)-‐однократная доза. 9. Достижение стабильной фазы концентрации в плазме крови через 2-‐6 дней (не меняется при длительном приёме) через 7-‐10 дней сначала и через 3-‐5 дней при изме-‐ нении дозы после длительного приёма через 2 дня (не меняется при длительном приёме) через сутки (изменения при длительном приеме неизвестны) 10. Основные пути выведения из организма 80-‐90% с мочой в неизменном виде 2% с мочой и калом в неизменном виде, остальное ме-‐таболизирует-‐ся в печени путём гидрокси-‐ лирования и послед соед. с глюкуроно-‐вой кислотой 3% с мочой и калом в неиз-‐ менном виде, остальное ме-‐ таболизиру-‐ется в печени путём соединения с глю-‐ куроновой кислотой 10% с мочой и 2% с калом в неизменном виде, остальное метаболизируется в печени путем соединения с глюкуроновой кислотой Тактика профилактической терапии имеет некоторые различия при альтернирующем течении и быстроциклическом или континуальном течении БАР. Учитывая широкое индивидуальное многообразие вариантов течения и клинических ситуаций, возникающих в процессе многолетней профилактической Российское общество Психиатров psychiatr.ru 46 терапии, алгоритм лечения может быть представлен лишь в общем виде с указанием основных этапов и последовательности действий (см рис. 3 и рис. 4). 6.2.1 Тактика и этапы профилактической (противорецидивной) фармакотерапии БАР В случае развития на первом этапе профилактической терапии очередной фазы или предрецидивных (субсиндромальных) расстройств проводится купирование острой симптоматики (см. алгоритм купирования мании на рис. 1 и алгоритм купирования биполярной депрессии на рис. 2) и попытка оптимизации профилактической терапии (увеличение дозы назначенного ранее нормотимика или АВП с последующей оценкой профилактической эффективности). Если терапия вновь оказалась неэффективной, нормотимик заменяется. Если к концу периода оценки наблюдается частичный эффект терапии, т.е. фазообразование сохраняется с меньшей частотой и (или) тяжестью симптоматики, рекомендуется введение в схему второго нормотимика или АВП ( предпочтительно, оланзапина или кветиапина). При этом подбор дозировок должен проводиться с учетом возможных лекарственных взаимодействий. Если подобранная на первом этапе терапии доза нормотимика оказывается эффективной, но наблюдаются побочные эффекты препарата, можно рекомендовать попытку снижения дозы до переносимой. Если в такой ситуации эффект терапии полностью утрачивается, следует заменить основной препарат на другой нормотимик (при частичном эффекте возможна комбинированная терапия нормотимиками или добавление АВП). В случае развития у пациента осложнений или сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению терапии назначенным препаратом, необходимо сменить нормотимик и сделать новую попытку налаживания профилактической терапии. Второй этап осуществляется после полного подавлении фазообразования. Его целью является сохранение эутимного периода и контроль соматоневрологического состояния пациента. Следует учитывать, что на этом этапе терапии даже после нескольких лет устойчивой ремиссии возможна утрата эффективности первоначально назначенной терапии или развитие поздних побочных эффектов, осложнений или сопутствующих заболеваний, являющихся противопоказанием к продолжению лечения в прежнем режиме. В этом случае коррекция терапии проводится с соблюдением подходов первого этапа. Российское общество Психиатров psychiatr.ru 47 При устойчивом эффекте лечение продолжается неопределенно долго. Попытка прекращения терапии возможна не ранее 5 лет стабильной ремиссии и только по инициативе пациента, при его настойчивом желании, либо в случае планируемой беременности у женщин, в случае, если потенциальный риск для плода превышает пользу от продолжения терапии. Нужно предупредить пациента о высоком риске обострения и постараться убедить в необходимости продолжения терапии неопределенно долго. Успех профилактической терапии невозможен без регулярного систематического активного наблюдения пациента. В настоящее время не существует каких-либо точных рекомендаций по частоте проведения осмотров пациентов в период профилактики. Наиболее общими являются рекомендации проведения ежемесячных визитов в период подбора профилактической терапии. После достижения устойчивой ремиссии длительностью 2 года, визиты могут проводиться с интервалом в 3 месяца. Во время визита врачу необходимо выявить и оценить все детали возможных изменений психического статуса пациента за прошедший период времени и переносимость назначенных препаратов, а также наметить и обсудить с пациентом план дальнейшей терапии. В сжатые временные рамки визита такая задача трудно выполнима. Часто из-за дефицита времени пациент не успевает или забывает обсудить значимые для него вопросы и, уходя, испытывает неудовлетворенность, беспокойство и ищет возможности повторного визита или дополнительного телефонного контакта с врачом, что существенно осложняет и работу врача и положение пациента. Для эффективного использования времени, отведенного для контакта с врачом, могут служить стандартизованные формы самоотчета пациента, которые выдаются ему на руки для заполнения дома в период между визитами и непосредственно перед визитом к врачу (см. Лист самоотчета в приложении 2). Такая оценка состояния, самостоятельно регулярно регистрируемая пациентом, способствует формированию у него опыта контроля собственного состояния. Кроме того, в периоды обострений, когда, например, в депрессии пациент утрачивает веру в возможность установления ремиссии, или напротив, в период мании утверждает, что никогда не испытывает проблем, заполненные ранее Российское общество Психиатров psychiatr.ru 48 рукой пациента карты могут служить убедительным доводом в необходимости лечения. Рис. 3. Алгоритм проведения профилактической (противорецидивной) терапии БАР (альтернирующее течение) Российское общество Психиатров psychiatr.ru 49 Российское общество Психиатров psychiatr.ru 50 Примечания к алгоритму: 1. При выборе нормотимика для первого этапа профилактической терапии следует учитывать доминантную полярность заболевания. При наличии противопоказаний к терапии препаратами первого выбора возможно назначение любого из перечисленных нормотимиков. Исключением является ЛАМ, эффективность которого доказана только при БАР-II, и значит, он не может быть препаратом первого выбора у больных с преобладанием маниакальных фаз. 2. Минимально необходимый срок для становления нормотимического действия препарата 1 год. Поэтому минимальный период оценки любой профилактической терапии составляет не менее одного года. В тоже время он определяется индивидуально для каждого больного в зависимости от особенностей течения заболевания, а именно от длины цикла, который включает в себя фазу или сдвоенную фазу и интермиссию. Индивидуальный период времени необходимый для оценки эффективности профилактической терапии должен быть эквивалентен троекратной длине последнего цикла. Оценка эффективности профилактической терапии всегда проводится путем сравнения частоты и тяжести аффективных фаз в равные по продолжительности периоды времени перед началом терапии нормотимиками и с момента ее начала. 3. Частичный эффект - сокращение суммарной длительности периодов болезни не менее, чем на 1/3 за равные по продолжительности периоды времени до начала профилактики и после ее начала и/или уменьшение выраженности симптоматики сохраняющихся фаз. 4. Комбинировать между собой можно любые нормотимики, кроме КРБ и ВН, из-за их интеркуррентного взаимодействия на уровне печеночных ферментов. Необходимо учитывать их взаимодействие на уровне печеночных ферментов (см. инструкцию к медицинскому применению препаратов). Например, индукторы микросомальных ферментов ( карбамазепин) снижают концентрацию ламотриджина и вальпроата , в свою очередь, вальпроат, повышает концентрацию ламотриджина. В связи с этим может требоваться коррекция дозировок указанных препаратов. Российское общество Психиатров psychiatr.ru 51 5. При неэффективности нормотимиков или при высоком удельном весе психотической симптоматики в периоды обострений возможно использование АВП. 6. Отмена только по инициативе пациента и его настойчивом желании, либо в случае планируемой беременности у женщин, если потенциальный вред для плода при продолжении терапии превосходит пользу для матери. При отмене обязательным является обсуждение с пациентом пользы/риска принятого решения и других терапевтических стратегий. 6.2.2 Тактика и этапы терапии больных с континуальным и быстроциклическим течением При лечении больных БАР с быстроциклическим течением соблюдаются общие принципы проведения профилактической терапии БАР. При этом, однако, следует учитывать некоторые особенности терапии этих наиболее труднокурабельных больных БАР. Первым шагом в терапии этого контингента больных является обнаружение и исключение возможных медикаментозных факторов, способствующих формированию и поддержанию аффективной неустойчивости с учащением фазообразования. Учитывая, что все антидепрессанты, особенно трициклические, могут вызывать инверсию фазы, попытка их отмены должна быть первым шагом при ведении больных с БЦ. Даже при преобладании депрессивной симптоматики предпочтение следует отдавать нормотимической терапии. Вопрос о назначении антидепрессантов в период депрессивной фазы должен решаться, исходя из анализа неизбежности такого шага на основании оценки таких факторов, как суицидальный риск, длительность и тяжесть депрессивных фаз, степень привносимого ими нарушения социальной адаптации пациента, его семейного положения, наличие или отсутствие поддержки со стороны близких и т.п. Психосоциальная поддержка Российское общество Психиатров psychiatr.ru 52 может оказать существенную помощь при лечении депрессивной фазы и снизить интенсивность рецидивирования. Некоторые психосоциальные методики, разработанные специально для БАР, способны уменьшать интерперсональные конфликты, нивелировать потенциальные триггерные механизмы развития фазы и/или сглаживать циркадианную ритмику. При выборе нормотимика предпочтение должно отдаваться антиконвульсантам, учитывая их большую эффективность в сравнении с карбонатом лития при БЦ течении. При неэффективности первого назначенного нормотимика необходимо решить вопрос о дальнейшей терапевтической тактике, а именно – смене нормотимика или проведении ЭСТ с последующим назначением нормотимической терапии. Вероятно, при тяжелом течении заболевания с развернутыми аффективными фазами, короткими эутимными периодами или континуальным течением целесообразно проведение ЭСТ уже на ранних этапах терапии. Проведение поддерживающей ЭСТ возможно у пациентов с предшествующей эффективностью обрывающего курса ЭСТ и неэффективностью комбинированных схем нормотимических препаратов. Терапия БЦ течения БАР требует систематического тщательного наблюдения за состоянием пациента. Для оценки эффективности назначенной терапии необходима оценка динамики фазообразования. Факт купирования текущего эпизода сам по себе не может расцениваться как проявление положительного эффекта терапии, также как единичное обострение не должно быть основанием для смены нормотимика из-за его неэффективности. Хорошим подспорьем в оценке эффективности терапии и выработке решения о дальнейшей терапевтической тактике может служить ежедневно заполняемая пациентом карта самооценки состояния (см. Приложение 1 – Карта самостоятельной регистрации колебаний настроения). Это особенно важно в психообразовательных целях, так как в карте наглядно прослеживается постепенное урежение, укорочение или уменьшение тяжести эпизодов. Даже в случае сохраняющихся рецидивов тяжелой депрессии или мании любые свидетельства уменьшения Российское общество Психиатров psychiatr.ru 53 интенсивности фазообразования в течение первых трех месяцев оценки использованной терапевтической тактики могут являться предвестниками грядущего улучшения. Эффекты вновь назначенного нормотимика или отмены антидепрессантов могут не проявляться в течение нескольких месяцев. Поэтому результаты терапевтической тактики, которые регистрируются в период меньший, чем длительность трех циклов или четырех месяцев являются лишь ориентировочными, но не показательными. В большинстве ситуаций для оценки эффективности вновь назначенной терапии требуется шесть месяцев и более. Несмотря на то, что клиническая необходимость подчас определяет невозможность откладывания интенсификации терапии более чем на четыре месяца, необходимо сделать все возможное для сохранения выжидательной тактики с учетом известных сроков становления эффекта любой нормотимической терапии. Только такая тактика дает возможность получить реальные представления об эффективности того или иного препарата. В этот необходимо использовать максимально переносимые дозы препаратов, обеспечивающие оптимальную эффективность. Увеличение дозы нормотимика может способствовать как уменьшению фазообразования, так и купированию маниакальной или депрессивной симптоматики в период рецидива. Такая тактика, наряду с использованием «терапии прикрытия» в ряде случаев позволяет избежать назначения АПП в периоды маний или антидепрессантов в периоды депрессий и, таким образом, снизить риск провокации усиления цикличности. Использование бензодиазепиновых транквилизаторов, которые доступны в инъекционных формах, позволяет в большинстве случаев контролировать психомоторное возбуждение при мании или выраженную тревогу при депрессии в условиях стационара. При необходимости использования антипсихотиков предпочтение должно отдаваться АВП. При тяжелых депрессиях, особенно с суицидальными тенденциями, избежать назначения антидепрессантов не представляется возможным. В этих случаях используется тактика лечения БД (см. раздел 6.1.2), а после купирования симптоматики Российское общество Психиатров psychiatr.ru 54 вновь возвращаются к методам, направленным на обрыв БЦ течения. При этом лечение острого эпизода проводится без отмены предшествующей нормотимической терапии. В случае неэффективности подобранной на первом этапе нормотимической терапии на протяжении периода времени равного трем циклам или в течение шести месяцев рекомендуется смена препарата. В случае частичного эффекта в зависимости от клинической необходимости может быть рекомендовано продолжение периода наблюдения или присоединение второго нормотимика. Противорецидивная терапия в режиме лечения БЦ в большинстве случаев сохраняется даже тогда, когда течение заболевания уже не отвечает этим критериям. Для пациентов с 1-3 эпизодами в год, основные усилия должны быть направлены на достижение более длительной ремиссии с целью максимального улучшения качества их жизни. Российское общество Психиатров psychiatr.ru 55 Рис.4 Российское общество Психиатров psychiatr.ru 56 Примечания к алгоритму 1. До начала терапии необходимо отменить терапию антидепрессантами (если они имеются в схеме лечения), исключить коморбидные расстройства (гипотиреоз и другие гормональные заболевания) и провоцирующие факторы (алкоголь, ПАВ, препараты, содержащие женские половые и тиреоидные гормоны), убедиться в соблюдении больным режима нормотимической терапии (при необходимости проверить концентрацию в плазме крови). Выбор нормотимика проводится с учетом большей эффективности антиконвульсантов по сравнению с литием при БЦ, исходя из особенностей течения заболевания и соматоневрологического состояния пациента. Если пациенту уже был назначен какой-либо нормотимик при купировании фазы, целесообразно продолжить его применение. При БЦ течении БАР с преобладанием маниакальных фаз или при недостаточной эффективности первоначально назначенного нормотимика для контроля маниакальных фаз предпочтение должно отдаваться вальпроату натрия и карбонату лития. Учитывая недостаточную эффективность лития при БЦ течении, но в то же время его очевидную эффективность при купировании маниакальной симптоматики, в комбинированной схеме карбонат лития должен применяться с антиконвульсантами (вальпроат, топирамат, леветирацетам). При недостаточной эффективности комбинированной терапии нормотимиками целесообразно введение в схему АВП (арипипразол, оланзапин, рисперидон, кветиапин) или блокаторов кальциевых каналов ( нимодипин, дилтиазем). Наилучшая доказательная база среди этих препаратов имеется в отношении кветиапина ( категория В). При БЦ течении БАР с преобладанием депрессивных фаз или при БАР II типа предпочтение должно отдаваться карбамазепину и ламотриджину. При недостаточной эффективности нормотимиков возможно добавление в схему тиреоидного гормона (тироксин) или АВП. При развитии очередной депрессивной фазы и установленной неэффективности нормотимиков для ее купирования возможно дополнительное использование кветиапина или СИОЗС. После купирования депрессивной симптоматики антидепрессанты должны быть отменены. 2,3,4,5,6– см. комментарии (примечание) к Рис 3. Алгоритм профилактической ( противорецидивной) фармакотерапии БАР. Российское общество Психиатров psychiatr.ru 57 6.3 Ведение пациенток в период беременности БАР не является абсолютным противопоказанием для беременности и рождения ребенка. Риск развития рецидива существенно увеличивается в случае отмены лекарственной терапии в период беременности, особенно, если отмена препаратов проводилась быстро. С точки зрения развития рецидивов наиболее опасен послеродовый период. При выборе терапевтической тактики на период беременности у женщин, страдающих БАР, с устойчивой ремиссией необходимо учитывать частоту предшествующих эпизодов, возраст, ситуацию в семье, т.е. возможность обеспечить уход за новорожденным в случае рецидива у матери. Вопрос о применении психотропных препаратов в период гестации должен решаться индивидуально в каждом конкретном случае после тщательного взвешивания соотношения польза/риск лекарственных средств и отсутствия фармакотерапии. В более молодом возрасте и при менее тяжелом течении БАР целесообразна полная или частичная отмена терапии на период по крайней мере первого триместра беременности и применение психотерапевтических методов лечения, однако у большинства женщин со среднетяжелыми и тяжелыми формами психических заболеваний польза от фармакотерапии, как правило, превышает ее риск. Для женщин более старшего возраста и для тех, у кого прежде наблюдалось тяжелое течение БАР может быть рекомендовано продолжение терапии в период беременности с регулярным ультразвуковым контролем плода или амниоцентез для выявления возможных тератогенных эффектов. Все вопросы планирования и ведения беременности у женщин, страдающих БАР, должны решаться коллегиально с учетом мнения психиатра, гинеколога и педиатра, исходя из соображений соотношения «вред-польза» для матери и будущего ребенка. При выборе терапевтической стратегии в период беременности необходимо учитывать потенциальное тератогенное действие назначенных с профилактической целью препаратов и риск развития обострения в период беременности и родов. К числу наиболее часто применяемых препаратов во время беременности относятся нормотимики – препараты лития и антиконвульсанты (ВАЛ, КАР, ЛАМ). Как известно, исследований тератогенного действия препаратов у женщин в период беременности не проводится по Российское общество Психиатров psychiatr.ru 58 этическим соображениям. В то же время многолетний опыт клинического применения ЛИ, ВАЛ, КАР и ЛАМ показал увеличение риска тератогенных эффектов у женщин, получавших эти препараты в первый триместр беременности. Считается, что ЛИ повышает риск возникновения врожденных сердечнососудистых дефектов, особенно аномалии Эбштейна. Абсолютный риск развития врожденных аномалий сердца при применении ЛИ во время беременности достаточно низок. Кроме того, аномалии Эбштейна развиваются только в том случае, когда воздействие ЛИ на плод совпадает по срокам с периодом формирования сердца в процессе органогенеза (преимущественно 3-6 неделя гестации). Женщине, планирующей беременность, препараты лития рекомендуется, по возможности, отменять, по крайней мере, на время I триместра. В случае наступления беременности на фоне лечения ЛИ целесообразно подробно обсудить с женщиной пользу и риски, связанные с продолжением лечения, и вместо отмены препарата предложить ей тщательный мониторинг концентраций лития в крови и состояния плода. Это связано с тем, что постепенная отмена ЛИ на протяжении 2-4 недель при наступившей беременности не позволяет снизить риск тератогенного действия, а его резкая отмена сопряжена с высоким риском развития рецидива. В случае необходимости применения нормотимических средств во время беременности, включая I триместр, литий в связи с невысоким абсолютным риском тератогенности и достаточно хорошей изученностью рассматривается в качестве препарата выбора. ЛИ обладает узким терапевтическим индексом. Диапазон его терапевтических концентраций составляет 0,6-0,8 ммоль/л при применении в качестве препарата поддерживающей терапии и 0,8-1.2 ммоль/л - при лечении маниакальных состояний. Несмотря на узкий терапевтический индекс, наблюдается корреляция между дозами лития, его концентрациями в крови и токсическими эффектами, поэтому мониторинг концентраций в крови позволяет существенно повысить безопасность терапии. Кроме того, в период лечения необходимо контролировать уровни электролитов в сыворотке крови, а также функцию почек и щитовидной железы, так как литий может вызывать почечную недостаточность, гипотиреоз и в редких случаях гипертиреоз у матери. Российское общество Психиатров psychiatr.ru 59 Дозы препаратов ЛИ подбираются индивидуально на основании данных мониторинга концентраций в крови. На высокие концентрации препарата в сыворотке крови и необходимость коррекции дозы могут указывать такие симптомы как тремор, седация и забывчивость. Экскреция ЛИ почками повышается по мере увеличения сроков беременности, что обычно вызывает необходимость повышения его доз. Во время родов почечный клиренс лития резко падает. С целью предотвращения токсических эффектов рекомендуют его отмену или снижение дозы за 7-10 дней до родов с последующим возобновлением приема после родов. Отмена ЛИ в день родов нецелесообразна, так как сопряжена с высоким риском развития аффективного эпизода в послеродовом периоде. Женщины, получающие ЛИ, должны находиться в период родов под тщательным медицинским контролем. У них необходимо поддерживать адекватную гидратацию, а при длительных родах предусмотреть внутривенное введение жидкости. Фармакокинетические характеристики ЛИ и рекомендации по его мониторингу в период гестации суммированы в табл. 5. Таблица 5. Фармакокинетические характеристики лития и рекомендации по применению и мониторингу во время беременности Особенности фармакокинетики Рекомендации Во вторую половину беременности клиренс повышается на 30% - 50% Уровень терапевтических концентраций в сыворотке крови 0.6 - 1.2 мэкв/л Период полувыведения: 22 часа Перед назначением необходимо определить функцию щитовидной железы и почек. Определять концентрацию ТТГ каждые 3-6 месяцев Применять в минимальной эффективной дозе. Обычно доза составляет 900-1200 мг/сут для поддерживающей терапии и 1200-2400 мг/сут при остром эпизоде Российское общество Психиатров psychiatr.ru 60 Для того, чтобы избежать создания высоких концентраций в крови, делить суточную дозу на несколько приемов. По возможности, избегать применения в первом триместре. Легкая форма заболевания в стабильном состоянии: постепенная ( > 2 недель) отмена до беременности и разработка плана ведения при беременности, по возможности, без поддерживающей терапии. Тяжелая форма заболевания с умеренным риском рецидива: оценить пользу и риск; по возможности, избегать применения, по крайней мере, в первом триместре. Тяжелая форма заболевания с высоким риском рецидива: продолжать терапию на протяжении беременности при условии согласия женщины, проинформированной о риске тератогенности. Уровни препарата в крови в период беременности могут снижаться, необходимо регулярное мониторирование концентраций. Измерение уровня концентраций в крови следует проводить ежемесячно в 1-ую половину беременности, еженедельно – в III триместре. Поддерживать гидратацию у матери. Российское общество Психиатров psychiatr.ru 61 Токсические эффекты ЛИ у новорожденного обычно проявляются летаргией и синдромом «вялого младенца» (floppy baby syndrome), для которого характерны респираторные нарушения, цианоз и снижение мышечного тонуса. Эти симптомы являются дозозависимыми и развиваются на фоне высокого уровня лития в крови в поздние сроки беременности. Обычно они носят легкий и транзиторный характер. Влияние ЛИ на отдаленные исходы развития детей остается неизвестным. Использование антиконвульсантов на ранних сроках гестации может приводить к развитию дефектов сердца, нервной трубки, конечностей, гениталий, характерных черепно-лицевых аномалий, микроцефалии, расщелин губы и неба, а также замедлению внутриутробного роста. Максимальный риск при монотерапии препаратами этой группы ассоциируется с применением высоких доз вальпроевой кислоты. Внутриутробное воздействие ВАЛ ассоциируется с повышенным риском когнитивных и поведенческих проблем у детей. Особенно высокий риск нейроповеденческих нарушений наблюдается при применении ВАЛ в комбинации с другими психотропными средствами. В 3-летнем возрасте у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, отмечалось отставание по уровню IQ в среднем на 9 и 6 баллов ниже, чем у их сверстников, матери которых получали во время беременности ЛАМ и КАР, соответственно. Если препарат отменяли во время родов, возобновлять применение в послеродовом периоде, как только стабилизируется состояние женщины, в дозе, которая использовалась до беременности. При применении в I триместре - провести на 16-18- ой неделе ультразвуковое исследование с высоким разрешением и эхокардиографию у плода Российское общество Психиатров psychiatr.ru 62 КАР может вызывать дефицит витамина К у плода, приводя к развитию кровотечений у новорожденного и нарушению морфологии лица. Кроме того, описаны случаи транзиторной гипербилирубинемии у новорожденных. Возможно также негативное дозозависимое влияние КАР на вербальные функции детей 2-3 лет, подвергшихся его воздействию в пренатальном периоде. Ограниченность и противоречивость данных не позволяют сделать окончательного заключения о наличии тератогенного потенциала у ЛАМ, однако он представляется более безопасным препаратом для беременных, чем ВАЛ и КАР. У новорожденных, внутриутробно подвергшихся действию ЛАМ, потенциально возможно развитие токсических эффектов, включая кожную сыпь. Риск развития тератогенных эффектов наиболее высок при сочетанном применении антиконвульсантов. Наиболее опасной с точки зрения развития врожденных дефектов считается комбинацию ВАЛ с КАР. К настоящему моменту имеются указания на развитие больших врожденных аномалий у детей, матери которых принимали комбинацию ВАЛ и ЛАМ и полное их отсутствие у детей, подвергшихся воздействию комбинации КАР и ЛАМ. С целью профилактики врожденных аномалий при применении антиконвульсантов во время беременности рекомендуется назначать фолиевую кислоту в суточной дозе 3-5 мг. Фолиевая кислота в виде монотерапии или в комбинации с другими витаминами и минералами предотвращает дефекты нервной трубки, но не оказывает протективного действия в отношении других врожденных аномалий. Концентрации большинства антиконвульсантов снижаются на протяжении беременности, поэтому рекомендуется их мониторинг. Например, концентрации ВАЛ в крови в третьем триместре снижаются на 50%, однако уровни активной не связанной с белками фракции препарата существенно не изменяются. Концентрации ЛАМ в плазме крови в конце беременности в 3,6 раза ниже, чем до зачатья, во время родов – в 5,8 раза ниже. Поскольку концентрации антиконвульсантов в крови у беременных подвержены значительным межиндивидуальным колебаниям, в качестве контрольного показателя следует использовать уровень концентраций, определенный у женщины в предгравидарный период. Рекомендации по применению и терапевтическому Российское общество Психиатров psychiatr.ru 63 мониторингу антиконвульсантов у беременных женщин представлены в таблице 6. Таблица 6. Фармакокинетические характеристики антиконвульсантов и рекомендации по их применению и мониторингу во время беременности [67] Препарат Фармакокинетика Рекомендации ВАЛ Клиренс варьирует Уровень терапевтических концентраций в сыворотке крови: 50-100 мг/мл Период полувыведения: 9-16 ч По возможности, избегать применения во время беременности и/или в первом триместре. Снижение тератогенного риска наблюдается при применении в дозе < 1000 мг/сут (концентрации в сыворотке крови < 70 мкг/мл), разделенной на 3 приема. Однократное дозирование в сутки может приводить к созданию непредсказуемо высоких пиковых уровней Определение концентраций в крови рекомендуется ежемесячно во II триместре и еженедельно – в III триместре. Мониторировать уровни в крови. Применять витамин К в течение последнего месяца беременности и вводить новорожденному. Назначать фолиевую кислоту в период зачатия и в первом триместре. При применении в I триместре - провести к 18-ой неделе ультразвуковое исследование с высоким разрешением. КАР Клиренс варьирует Период полувыведения: По возможности, избегать применения во время беременности и/или в первом Российское общество Психиатров psychiatr.ru 64 вариабельный триместре. При необходимости применения использовать в виде монотерапии, жүктеу/скачать 1,27 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|