Б.ғ.д., профессор З.Ғ. Айташева
З.С. Оразымбетова
әл-Фараби атындағы ҚазҰУ ,
М.Ж.Жұмағұл,
А.Қ.Қыдырбаева
С.Ж. Асфендияров атындағы ҚазҰМУ
молекулалық биология және генетика кафедрасы
Гендік емдеу- мүше немесе жүйе қызметі бұзылуының қалпына келтіруіне бағытталған (толық немесе толымсыз) тұқым қуалайтын ауруларды қазіргі заманға сай емдеу әдісі.
Мақалада бұзылған мүшелердің қызметтерін қалпына келтіретін механизмдер мен гендердің ең жаңа технологияларын енгізу және кейбір ауруларды емдеу мысалдары келтірілген.
Кілттік сөздер: бағаналы жасушалар, ақуыз, гендік терапия, моногенді аурулар, Полигенді аурулар, мутация, аллель, ДНҚ молекуласы, гендер белсенділігі
Gene therapy and its prospects in medicine
D.b.s. Aytasheva Z.G., Orazymbetova Z.S., Zhumagul M.Zh., Kydyrbaeva A.K.
Gene therapy is modern treatment method of hereditary diseases, purposeful on restoration (complete or in complete) disturbans functions of organs (cells) by introducing normal allele of mutant gene and its expression. In the future, this technique may allow doctors to treat a disorder by inserting a gene into a patient’s cells instead of using drugs or surgery.
Gene therapy is the insertion of genes into an individual's cells and tissues to treat a disease, such as a hereditary disease in which a deleterious mutant allele is replaced with a functional one. Although the technology is still in its infancy, it has been used with some success. Scientific breakthroughs continue to move gene therapy toward mainstream medicine.
Gene therapy may ameliorate some human genetic diseases in the future. For this reason, we believe that research directed at the development of techniques for gene therapy should continue. For the foreseeable future, however, we oppose any further attempts at gene therapy in human patients because (1) our understanding of such basic processes as gene regulation and genetic recombination in human cells is inadequate; (2) our understanding of the details of the relation between the molecular defect and the disease state is rudimentary for essentially all genetic diseases; and (3) we have no information on the short-range and long-term side effects of gene therapy. We therefore propose that a sustained effort be made to formulate a complete set of ethicoscientific criteria to guide the development and clinical application of gene therapy techniques.
There are bring examples treatment of some hereditary diseases.
Keywords: stem, cells protein, Gene therapy, Monogenic diseases, polygenic diseases, mutation, allele DNA-molecule, Gene expression
Генная терапия и ее перспективы в медицине
Резюме Генная терапия или генотерапия- современный метод лечения наследственных болезней направленный на восстановление (полное или частичное)нарушенной функции органа или системы путем введения нормального аллеля и его экспрессии.
В статье приведены новейшие технологии доставки, генов в пораженные органы (клетки), механизмы нормализации нарушенных функции, а также примеры лечения некоторых заболеваний методом генотерапии.
Ключевые слова стволовые клетки, белок, генная терапия, моногенные болезни, полигенные болезни, мутация, аллель- молекула ДНК, экспрессия генов
Гендік терапия — бұл тұқым қуалайтын ауруларды емдеу мақсатымен адамның сомалық жасушаларындағы генетикалық материалды өзгертуге бағытталған гендік инженериялық (биотехнологиялық) және медициналық әдістердің жиынтығы. Бұл мутациялар (өзгерістер) әсерінен ДНҚ молекуласындағы өзгерістерді жөндеуге немесе жасушаға жаңа қызмет бере алатын қарқынды дамып келе жатқан жаңа бағыт. Медицинадағы геномика бұл- гендік терапия (ГТ). Оның көмегімен көптеген тұқым қуалайтын ауруларды емдеуге мүмкіндіктер пайда болуда. XXI ғасыр медицинасы ГТ-ның негізінде наномедицина деңгейіне жетті. Қатерлі ісік, атеросклероз бен жұқпалы аурулардың арасындағы ЖИТС (жүре пайда болған иммундық тапшылық синдромы) ауруының емделуі ГТ-ның көмегімен шешілмек. Қазіргі заманауи ГТ жыныс (ұрықтық) жасушаларына емес тек сомалық жасушаларға бағытталған.
ГТ-ның негізгі стратегиялары: 1) жасушаның қызметін бұрынғы қалпына келтіру. Емделуге жататын ұлпаларда бір «өзгерген» геннің қызметі жоғалса, бұл геннің қызметін алғашқы деңгейіне келтіру қажет. Бұл үшін зақымдалған ұлпаға немесе жасушаға жетіспейтін, қызметті толықтыратын ген енгізіледі. Мысалы, рецессивті тұқым қуалайтын ауруларға қолдану. 2) Жасушаның қызметін толық тежеу. Керісінше, жеке жасуша немесе ұлпа қалыпты күйінен айырылып, аса қарқынды қызметке ие болуы мүмкін. Мысалы, инфекция мен ісіктен өзгерістердің пайда болуы. Бұл жағдайда ГТ-маманы жасушаның артқан функциясын тежеуге мәжбүр. Аталған екі стратегиялық жол бірегей ГТ-ға жатады, яғни олар гендік модификациялардың көмегімен жасушалық бұзылыстарды түзейді. 3) Инфекциямен немесе ісік пайда болуымен байланысты клетка әртүрлі жағымсыз күйлерге ұшырауы мүмкін. Мұндай қолайсыз жағдайға қарсы клетканың иммундық жауабын күшейту стратегиясы жүзеге асырылады. Сонымен қатар, иммундық жауапты тудыратын нысана-жасушаның немесе иммундық әсерді нығайтатын антидене түзейтін клеткалардың өзгерістері жаңа ген енгізу арқылы іске асады. Бұл кейінгі стратегия классикалық гендік терапия түсінігіне толығымен жатпайды. ГТ екі түрлі жолмен жүргізілуі мүмкін: 1) ГТ ех vivo (ағзадан тыс) бұл жағдайда геннің қалыпты көшірмесі науқастан бөлініп алынған сомалық жасушаға енгізіледі. Түзетілген жасушалар өсіріліп, науқасқа трансфузия немесе трансплантация жолымен енгізіледі. Науқастың өзінің жасушасы алынғандықтан иммундық жүйе бұндай жасушаларды бөлмей, ыдыратпай қабылдайды. Жасушаға енгізілген қалыпты ген жетіспеген өнімді (ақуыз, фермент) синтездейді. Бұл әдіс бойынша жеке жасушаның орнына, ұзақ мерзім тіршілік ететін жасушалар жиынтығы бүкіл ағзамен бірігіп, нысана ретінде пайдаланылады. Мысалы, бағаналы жаушалар. 2) ГТ in vivo қалыпты ген тікелей адамның ұлпасына (арнайы ұлпа жасушаларына) енгізіледі.
ГТ-ның әсерімен емделетін аурулардың түрлерін қарастырсақ, олардың арасында генетикалық аурулардың саны 4500-ден астам. Қазіргі уақытта олардың көбі хромосомдық картада белгіленбеген. Бұл аурулардың өте шағын бөлігі карталанған және биохимиялық жағынан зерттелген түрде тіркелген. ГТ арқылы емдеу жұмыстарының көпшілігі (шамамен 80%) онкологиялық және ЖИТС ауруын емдеу бағытында жұргізілуде. Сонымен қатар бірқатар моногенді ауруларды Гоше (сфинголипидоз) ауруы, Хантер ауруы, Гурлер синдромы, жанұялық гиперхолестеринемия, гемофилия А, гемофилия В, талассемия, орақ тәрізді жасушалық анемия, өкпе эмфиземасы, муковисцидоз, фенилкетонурия, гипераммониемия; цитрулинемия, Дюшеннің миодистрофиясы, респираторлық дистресс-синдромы, Леш-Нихан синдромы т.б. ауруларын емдеу мақсатында клиникалық зерттеулер жүргізілуде. Аталған ауруларға жауапты гендердің қызметі де анықталған.
Гендік терапия моногенді, яғни бір геннің мутациясынан қоздырылатын, полигенді бірнеше геннің мутациясынан қоздырылатын және кейбір инфекциялық ауруларды емдеуде қолданылуда.
Қазіргі қоғамда аурулардың көбі, мәселен қатерлі ісік, атеросклероз, нейропсихиатриялық аурулар негізгі генетикалық компоненттерге ие болғандықтан, классикалық гендік терапияның зерттеу нысаны болып есептелінеді. Әрине, бұл соңғы жағдай ең күрделі болғандықтан, осындай аурулардың генетикасы нақты қарастырылуы қажет. Жалпы тұқым қуалайтын ауруларды сау гендерді ұрық жасушаларының линиясына енгізген кезде емдеуге болады. Осы тактикалық шешім трансгендік жануарлармен араласқанда өзінің жоғары пәрмендігін дәлелдеген. Бұл әдісті ұрық клеткаларының ГТ-сы деп атау жөн. Дегенмен жануарлардың жасушаларын пайдалану арқылы жүргізілетін ұрық технологиялары қазіргі таңда көптеген техникалық және этикалық кедергілер тудыруда. Осыған орай гендері енгізу жолында нысана ретінде сомалық жасушалар пайдаланылады. Сонымен, негізгі гендік терапия соматикалық гендік терапия түрінде дамуда. Нормадан ауытқыған, «бұзылған» генді немесе оның «бүлінген» бөлігін қалыпты, өз кызметін толық атқаратын генге ауыстыруға болады. Мысалы, таргетинг немесе гендік коррекция арқылы. Бұл әдістің, ұқыпты орындалғанына қарамастан, нақтылығы жеткіліксіз. Ауру ген өз қызметін жалғастыра берсе де, бұл геннің ақуыз өнімі төмен болса, қосымша сау ген енгізіледі. Сол себептен жетіспеген өнімнің мөлшері көтеріледі. Бұл тәсіл қосымша ГТ деп аталады. Осындай кездейсоқ енгізуі трансгеноздың әсерімен ұқсас. Инсерциялық (енгізілетін) мутагенездің араласуымен орындалатын трансгендік экпрессиясы дұрыс реттелмеуі де мүмкін. Рецессивті ауруларды алынған эктопикалық трансген атты трансгендік организмнің көмегімен емдеуге болады. Керісінше, доминантты аурулар, қалыпты, қызметі сақталған геннің енгізілгеніне қарамастан өз әсерін тигізеді. Осындай қиын жағдайда қалыпты генді орнатпай, ауру генді әлсіздендіруге немесе белсенділігінен толығымен айыруға болады. Зақымдалған геннің қызметін тежеуге болады. Мысалы, вирус шабуыл жасағанда немесе онкоген өз жұмысын арттырғанда, бұл әдісті жасушаның ішінде жағымсыз, ұнамсыз үдерістер көбейгенде қолданылады Тиімсіз гендердің немесе тіпті қауіпті гендердің экспрессиясын тежеу керек. Бұл үшін жасушаға қосымша гендік құрылымдар енгізіледі. Олардың ерекшелігі бұл гендік кешендер экспрессияланған кезде ұнамсыз геннің өнімдерімен әрекеттесетін туындыларды бере алады. Мұнда ұнамсыз гендік өнімінің залалды (зиянды) әсері жойылады. Мысалы, жасуша құрамындағы қажетсіз ақуызға қарсы антиденелерді реттейтін гендерін енгізуге болады (Richardson e.a., 1995). Синтезделген антиденелер бұл жағдайда орынсыз, ұнамсыз ақуызбен байланысып, бұл ақуызды залалсыздандырады. Бұл үдерісті басқаша жасушаішілік иммунизация деп атайды. Жеке ақуыз деңгейінде нормадан ауытқыған геннің залалды әсері жойылады. Жасуша ішілік антиденелер интраденелер деп аталады. Залалды геннің әсерін басқаша да жоюға болады. Бұл үшін жасушаның құрамына генді м-РНҚ деңгейінде тежейтін төмен-молекулалық құралын енгізеді.
Ең соңғы ГТ нәтижелеріне назар аударсақ:
Эпилепсияның гендік терапиясы әдістемесін құрастырып жатқан бір топ ғалымдар алғашқы нәтижеге қол жеткізді. Егеуқұйрықтарға жүргізген эксперименттер жаңа әдіс эпилептикалық ұстамалар қарқындығы мен ұзақтығын айтарлықтай төмендеткенін көрсетті.
Эпилепсиямен ауыратын науқастардың миы, сау адамдарға қарағанда соматостатин гормонын аз синтездейтіні бұрыннан белгілі. Зерттеу жетекшісі Рабиа Зафар (Rabia Zafar) бұл нейропептидтің өте төмен деңгейі ұстама кезінде байқалатындығын ерекше атап өтті.
Зерттеушілер құрамында соматостатин синтезін қосатын ген бар препарат ойлап шығарды. Қазіргі уақытта мамандар егеуқұйрықтарда самай эпилепсиясы (аурудың ең кең тараған түрі) әдісіне сынақ жүргізуде.
Препарат егеуқұйрықтардың миында соматостатин мөлшерін тиімді түрде жоғарлатып, ұстамалардың ұзақтығы мен қарқындылығын төмендеткендігі анықталды. Сонымен қатар, егеуқұйрықтар ұстаманың ауыр дәрежесінен арылған.
Эпилепсияның ағымына әсер етуден басқа, гендік терапияның қосалқы әсері жоқ және ол жануарлардын үйрену қабілетін жоғарлатады. Құқықтық рәсімдерден өткен соң препаратты адамдарда тестілеу басталады. Ғалымдар препарат сатылымға түскеннен кейін эпелепсияны емдеу, тұмауды емдегендей жеңілдей түседі деген үмітте.
Аяқ-қол ишимиясын емдеуге арналған жаңа дәрілік препаратты ойлап тапқан Адамның бағаналы жасушалары институтының мамандары гендік терапия «диабетті табаны» бар науқастарды ампутациядан құтқара алады дейді.
Сонымен, тұқым қуалайтын ауруларды емдеу өте қиын және әркезде тиімді шешімі табыла бермейтін мәселе. Адамның тұқым қуалайтын ауруларын емдеуде ГТ жетістіктерін қолдану – генотерапия эрасы басталып кетті. ГТ принциптері мен әдістері, осы әдіспен емдеуде тиімді нәтиже бере алатын аурулар да таңдалып алынуда. Бұл бағыттағы жұмыстар түрлі елдерде, түрлі бағытта жүргізілуде. Гендік терапия тек қана тұқым қуалайтын моногенді ауруларды емдеуде ғана емес сонымен қатар полигенді ауруларды мысалы, қатерлі ісіктерді және созылмалы вирустық аурулардыда емдеуде қолданылатыны анық.
Литература
1) Арчаков А.И. Нанобиотехнологии в медицине.
rsmu.ru/fileadmin/rsmu/documents/science/uchenii_sovet/aktovyi_den/Act_rech_13_04_2009_Archakov.pdf
2) С.Л. Киселев. Гены и генная терапия. http://vivovoco.rsl.ru/VV/JOURNAL/NATURE/01_06/G-THER.HTM
немесе http://neovasculgen.ru/index.php?option=com_content&view=article&id=85
3) Мясников А.Д., Артюшкова Е.Б., Пашков Д.В. и др. Комбинированная фармакологическая и хирургическая коррекция хронической ишемии конечности в эксперименте.
Курский научно-практический вестник "Человек и его здоровье", 2007, № 4, с. 17-21
(http://neovasculgen.ru/index.php?option=com_content&view=article&id=82)
4) Aguirre G.K., Komáromy A.M., Cideciyan A.V. e.a. Canine and Human Visual Cortex Intact and Responsive Despite Early Retinal Blindness from RPE65 Mutation. PLoS Med. 2007, v. 4, No. 6, e230. (Published online 2007 June 26).
5) Escors D., Breckpot R. Lentiviral vectors in gene therapy: their current status and future potential. Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2010, v. 58, No. 2? P. 107–119.
6) Marangoni F., Bosticardo M., Charrier S. e.a. Evidence for Long-term Efficacy and Safety of Gene Therapy for Wiskott–Aldrich Syndrome in Preclinical Models. Mol. Ther. 2009, v. 17, No. 6, p 1073–1082.
7) Pluta K, Kacprzak MM. Use of HIV as a gene transfer vector. Acta Biochim Pol. 2009, v. 56, No. 4, p. 531-95.
8) Templeton N., Lasic D. (2000) Gene Therapy: Therapeutic Mechanisms and Strategies. 584 pp.
9) Shiguo Zhu, Dean Anthony Lee, Shulin Li. IL12 and IL27 sequential gene therapy via intramuscular electroporation delivery for eliminating distal aggressive tumors. J. Immunol., 2010, v. 184, No. 5, p. 2348–2354.
10) Zafar R., King M.A., Carney P.R. Adeno associated viral vector-mediated expression of somatostatin in rat hippocampus suppresses seizure development.
Neurosci Lett., 2012, v. 509, No. 2, p. 87-91.
11) http://en.wikipedia.org/wiki/Gene_therapy
12) ru.wikipedia.org›wiki/Генотерапия
13) http://mshealthy.com.ua/med-pom-gennaya-terapia.htm
14) http://www.nedug.ru/news/популярно_о_здоровье_2011_5_23
15) http://humbio.ru/humbio/transgenesis/0002f8df.htm
16) http://www.asgct.org/
17) http://www.esgct.eu/index.php/en/ http://www.esgct.eu/index.php/en/
18) http://www.ceb.cam.ac.uk/people.php?action=view&id=92
19) http://www.ceb.cam.ac.uk/people.php?action=view&id=164
20) http://www.consert.eu/
Достарыңызбен бөлісу: |
