148
При ОМЛ хромосомные аберрации встречаются у 85
-
95% пациентов.
Спектр молекулярных и генетических аберраций при ОМЛ очень широкий: это
изменения числа и структуры хромосом, мутации генов, эпигенетические
нарушения
регуляции
их
активности.
Несмотря
на
генетическую
гетерогенность, патогенез ОМЛ может быть объяснен с позиций «двухударной»
теории онкогенеза (Knudson A.G., 1971). Согласно этой теории для
возникновения опухоли в клетке должны произойти две последовательные
мутации, активирующие онкогены: I класс мутаций
–
молекулярно
-
генетические
события, активирующие тирозинкиназы, которые осуществляют в клетке
проведение пролиферативных сигналов (увеличение клеточной продукции); II
класс
–
мутации, повреждающие функцию гемопоэтических транскрипционных
факторов, которые действуют на матрице ДНК, специфически модулируя
активность генов (нарушение клеточной дифференцировки). К «наработке»
лейкемического клона приводит сочетание мутаций I и II классов. Только в
исключительных случаях даже один активированный онкоген может вызвать
появление лейкозных клеток.
Согласно данной модели самыми частыми мутациями класса II при ОМЛ
являются транслокация t(8;21)(q22;q22) и инверсия inv(16)(p13q22).
В
результате образуются химерные онкогены, продуктами которых являются
слитные белки AML1
-
ETO или CBFβ/MYH11, являющиеся транскрипционными
факторами. Под действием этих онкобелков клетки могут изменить
функциональную активность
,
и у них может нарушиться способность к
дифференцировке. Подобные мутации необходимы, но недостаточны для
лейкозной трансформации. Для приобретения опухолевого фенотипа в клетках
должны произойти вторичные генетические перестройки (мутации класса I) в
генах тирозинкиназ KIT и FLT3. В результате гиперэкспрессии рецепторной
тирозинкиназы клетки бесконтрольно пролиферируют и выживают в условиях,
губительных для здоровых клеток. При ОМЛ наиболее часто «двойной удар»
представляет пара онкогенов AML1
-
ETO и c
-kit.
Для
диагностики
ОМЛ
информативным
является
проведение
цитохимического анализа. Наиболее характерным цитохимическим признаком
является положительная реакция на миелопероксидазу (рисунок 62а).
Достарыңызбен бөлісу: