Педиатрия
при участии монооксиїеназпои системы, наиболее важными
жүктеу/скачать 13,66 Mb. Pdf көрінісі
|
2013-06-06 10-11-49
| при участии монооксиїеназпои системы, наиболее важными
компонентами КО- торой являются большая группа изоферментов цитохрома Р-450 и редуктаза NADPH цитохрома С. Активность отдельных изоферментов цитохрома Р-450 к моменту рождения ребенка и в последующей жизни еще только начали изу чать, но суммарная активность всех цитохромов Р-450 у новорожденных меньше, чем у взрослых (см. табл. 5.1), поэтому первый этап биотрансформа ции многих (но не всех) ЛС происходит относительно медленно. Это задержи вает их элиминацию из организма и в то же время препятствует образованию так называемых «реактивных» метаболитов, утративших специальные фарма кологические свойства, но способных образовывать прочные связи с компо нентами нуклеиновых кислот, клеточных мембран, с ферментными белками клеток и пр., нарушая их функцию, образуя сложные антигены, давая мутаген ный эффект. Что объясняет меньшее повреждающее действие на функцию пе чени новорожденных ЛС, из которых образуются такие метаболиты (параце тамол, фенобарбитал, дифенин, аминазин и некоторые другие барбитураты и фенотиазины). • В т о р о й э т а п биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной, серной, глюкуроновой кислотами и в образовании комплексов с глутатионом, глици ном и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высокополярны, хорошо растворяются в воде, утрачивают способность раство ряться в липидах, поэтому они не проникают в ткани и быстро выводятся почками. Процессы ацетилирования, сульфатации в печени новорожденных могут происходить с такой же интенсивностью, как и в печени взрослых, но скорость сульфатации зависит от наличия неорганического фосфата в организ ме. Процесс глюкуронидации (в которой ключевыми ферментами являются две группы глюкуронилтрансфераз) осуществляется медленнее и достигает уровня, характерного для взрослых,- для разных веществ с неодинаковой ско ростью. Например, глюкуронидация билирубина осуществляется с постоянной скоростью уже в возрасте 2-3 месяцев, а глюкуронидация парацетамола - лишь к 12 годам. Конъюгация с глутатионом осуществляется при участии глу- татионтрансфераз. Коферменты этого фермента v детей раннего возраста отли чаются от коферментов взрослых. Активность их у новорожденных низка, до стигает уровня, характерного для взрослых, к 4-6 месяцам, но могут быть су- Распределение лекарственных средств в организме 845 щественные различия (в активности фермента) в зависимости от субстрата (лекарственного вещества). Оба этапа биотрансформации начинают совершенствоваться после периода новорожденности, вскоре достигая максимальной скорости, и в возрасте от 2-3 месяцев до 3 лет многие ЛС биотрансформируются в 2-6 раз быстрее, чем у взрослых. Поэтому дозы ЛС, подвергающихся метаболизму в печени, в этом возрасте нередко выше, чем у взрослых (например, дозы дигоксина, ди- гитоксина). После 3 лет биотрансформация ЛС постепенно замедляется, и у подростков ее скорость обычно становится такой же, как и у взрослых. Но это весьма усредненное представление. Развитие организма сопровождается быст рой генетической экспрессией изоферментов, биотрансформирующих ЛС. Эк страполяция (перенос) результатов наблюдения с одной на другую стадию он тогенеза (даже на протяжении короткого промежутка времени) - недопусти ма. Скорость биотрансформации одного (эталонного) вещества не обязательно будет соответствовать скорости биотрансформации других веществ, даже если механизм этого процесса у них сходен. Скорость и качество биотрансформа ции в разных тканях может отличаться от такового в печени. Таким образом, необходимо исследовать биотрансформацию каждого ЛС в разные возрастные периоды и в разных тканях организма. Подобных наблюдений пока очень мало. При поражении печени, естественно, замедляется биотрансформация, за держиваются ЛС в организме. Есть ряд лекарств, угнетающих метаболизм дру гих ЛС в печени, удлиняя их пребывание в организме, повышая их концентра цию в крови и тканях. Например, левомицетин по названной причине усили вает эффекты антидиабетических сульфаниламидов, антикоагулянтов типа неодикумарина и может вызывать опасные для жизни гипогликемию и гемор рагию соответственно. Эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, повы шая этим его токсичность. Циметидин тормозит метаболизм ряда ЛС. Вместе с тем есть ЛС, способствующие образованию и повышению актив ности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, дифенин, зиксорин, рифампицин, бутадион, амидопирин. Некоторые из этих веществ используют для ускорения метаболизма билирубина и борьбы с ги пербилирубинемией новорожденных. Однако упомянутые ЛС ускоряют мета болизм и других, как эндогенных, так и экзогенных веществ, иногда это опас но для ребенка. Так, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилак тическом применении) или у новорожденного (при лечении гипербилируби немии), фенобарбитал снижает их концентрацию в плазме крови мальчиков, что отрицательно сказывается на последующем развитии гипоталамо-гипофи- зарно-гонадной системы юношей, задерживая или даже нарушая процесс по лового созревания и половой функции. Применение фенобарбитала ускоряет метаболизм левомицетина, антидиабетических сульфаниламидов, снижая их концентрацию в крови и терапевтическую эффективность; вместе с тем фено барбитал ускоряет метаболизм и образование «реактивных» метаболитов, например парацетамола, чем повышает его гепатотоксичность. Длительный прием названных выше веществ, особенно фенобарбитала и дифенина, приме няемых в качестве противоэпилептических средств, ускоряет метаболизм вита мина D, фолиевой кислоты, стероидных гормонов, что нарушает нормальное развитие скелета, способствует возникновению анемий и гормональной недо статочности соответственно. жүктеу/скачать 13,66 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|