Руководство Инфекционные болезни Главные редакторы акад. Ран н. Д. Ющук, акад. Раен ю. Я. Венгеров
жүктеу/скачать 31,6 Mb. Pdf көрінісі
|
ющук
| ПАТОГЕНЕЗ
HBV попадает в кровь и затем в гепатоциты, где преимущественно происходит его репликация. Репликация возможна также в клетках костного мозга, поджелу дочной железы, почек, лимфоцитах, но с меньшей интенсивностью. После адсорб ции вируса на поверхности гепатоцита происходит разрушение его наружной обо лочки, и нуклеокапсид проникает в цитоплазму клетки, а затем в ее ядро. В ядре происходит образование кольцевой ковалентно-замкнутой ДНК, которая служит матрицей для синтеза вирусной МРНК и плюс-цепи РНК — матрицы для синтеза минус-цепи ДНК HBV. В цитоплазме гепатоцита плюс-цепь РНК, ДНК-полимераза (обратная транскриптаза) и белок-затравка для синтеза минус-цепи ДНК образу ют комплекс с HBcAg и формируется нуклеокапсид вируса. Внутри нуклеокапсида синтезируется минус-цепь ДНК HBV, а плюс-цепь РНК распадается под действием РНКазы. В свою очередь, цитоплазматическая минус-цепь ДНК, которая нахо дится в кольцевидной конформации, служит матрицей для синтеза плюс-цепи вирусной ДНК. Часть вновь синтезированных нуклеокапсидов поступает в ядро гепатоцитов и служит для восполнения ковалентно-замкнутых ДНК, а часть соби рается в полноценные вирионы с HBsAg, формируя липидсодержащую оболочку, и секретируется в кровь. Такой механизм репликации способствует длительной пер- систенции вируса в организме и обуславливает сложность иммуноопосредованной элиминации вируса из организма, что и приводит в 5-10% случаев к развитию хронической инфекции у взрослых. Взаимодействие HBV с клеткой также может приводить к интеграции фраг ментов ДНК HBV в геном гепатоцита, что, в свою очередь, может играть роль в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Клеточная ДНК с интегрированной в нее вирусной ДНК может существовать пожизненно, при этом с интегрирован ной ДНК может считываться информация о HBsAg, и он может изолированно синтезироваться в гепатоците. В гепатоците возможно присутствие ДНК HBV как в интегрированной, так и, чаще, в свободной форме. Антигены вируса экспресси руются на клеточной оболочке, связываются с HLA I и II классов и распознаются цитотоксическими Т-клетками иммунной системы. Последние пролиферируют и образуют клоны антигенспецифических киллерных клеток, лизирующих пора женные клетки. Количество и функциональная активность антигенспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов определяют адекватность (или неадекватность) иммунной реакции и исход болезни, а соотношение между субпопуляциями С 0 4 +-лимфоцитов (ТЫ и ТҺ2) определяет тип иммунного ответа. Если баланс субпопуляций CD4--лимфоцитов склоняется в пользу T h l-клеток (преобладание С04*-Т1-хелперов и СБ8+-цитотоксических лимфоцитов с секрецией провоспа- лительных цитокинов — ИФН-у, ИЛ-2, ФНО-а), то заболевание будет протекать по типу саморазрешающейся инфекции с элиминацией вируса из организма. Если баланс субпопуляций CD4*-лимфоцитов склоняется в пользу ТҺ-2 клеток (пре обладающая стимуляция гуморального иммунитета и секреция противовоспали тельных цитокинов — ИЛ-4, ИЛ-10, ингибирующих цитотоксические реакции), то формируется персистенция вируса в организме и возможно развитие хронической инфекции. Гуморальный ответ организма заключается в продукции специфических антител к антигенам HBV, их связывании с антигенами, образованием иммунных комплексов и дальнейшей элиминацией из организма. При острой HBV-инфекции элиминация вируса достигается цитолитическим (некроз гепатоцитов), и нецито- литическим (без гибели гепатоцитов) механизмами. Нецитолитический механизм элиминации HBV реализуется провоспалительными цитокинами (ИФН-у, ИЛ-2, ФНО-а), дестабилизирующими прегеномную РНК HBV внутри клетки. Кроме того, цитотоксические Т-лимфоциты вызывают другой тип гибели клеток — апоп тоз (программированная клеточная гибель), при котором на месте гепатоцитов 6 6 0 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЗАБОЛЕВАНИЯМ образуются апоптотические тельца (тельца Каунсильмена). Важен факт наличия определенного баланса между нецитолитическим клиренсом вируса и нормаль ным апоптозом, предотвращающим высвобождение вирионов, так как мембраны апоптотических телец остаются почти неповрежденными до момента фагоцитоза этих телец. Избыточный апоптоз и некроз гепатоцитов могут привести к выражен ному повреждению печени и развитию фульминантного гепатита. В результате проникновения HBV в гепатоциты и его размножения запускается механизм комплексного патологического процесса в печени — усиливаются про цессы перекисного окисления липидов, вследствие чего повышается проницаемость мембран печеночных клеток и лизосом, что приводит к высвобождению гидроли тических ферментов лизосом и разрушению основных компонентов клетки. При этом высвобождаются белковые компоненты, которые могут выступать в роли аутоантигенов и наряду с перечисленными ранее причинами стимулировать выра ботку специфических противопеченочных антител, разрушающих гепатоциты, что еще более усугубляет патологические изменения в печени. Гидролитический ауто лиз гепатоцитов ведет к повреждению капилляров ткани печени и инфильтрации ее плазменными элементами с развитием фагоцитарно-лимфоцитарной активно сти. Таким образом, развивается паренхиматозное воспаление органа с появлени ем у больного определенных клинических и лабораторных признаков (желтуха, увеличение печени, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ, ферментов холестаза). Цитолиз на фоне некроза гепатоцитов и апоптотической гибели части вирусинфицированных гепатоцитов приводит к нарушению синте тической и дезинтоксикационной функции печени. Поступающие через воротную вену из кишечника в печень продукты расщепления белков, жиров и углеводов и их метаболиты не подвергаются в полной мере реакциям обменного синтеза вследствие частичного функционального блока органа. Вследствие нарушения нормальных обменных процессов и нарастающего количества продуктов аутолиза клеток печени развивается системная интоксикация организма и гипоксия тканей. Патологический процесс приобретает прогрессирующее течение, и в ряде случаев (1% больных ОГВ) к печеночно-клеточной недостаточности, печеночной энцефа лопатии и возможной гибели больного (фульминантная форма гепатита). Степень тяжести ОГВ соответствует степени повреждения гепатоцитов. В патогенезе ВГВ имеют значение и аутоиммунные механизмы. Инфицирован ный HBV гепатоцит приобретает антигенные свойства, что приводит к образова нию антител к собственным гепатоцитам. Иммунные комплексы с HBV обнаружи ваются при ОГВ и ХГВ не только в печени, но и в эндотелии сосудов различных органов, что приводит к патологическим изменениям в них с развитием гломеру- лонефрита, узелкового периартериита и другим внепеченочным проявлениям. Течение и исход ОГВ зависят как от особенностей HBV, так и иммуногенетиче- ских особенностей пациентов. С учетом полученных данных была сформулирова на вирусно-иммуногенетическая концепция патогенеза ВГВ. Морфологически для ОГВ характерно диффузное поражение ткани печени, раз личной выраженности дистрофические и некробиотические изменения гепатоци тов. Воспалительные и некротические изменения часто захватывают всю дольку или несколько долек. Наблюдают как фокальный некроз, затрагивающий еди ничные гепатоциты, так и массивный и субмассивный некроз паренхимы печени. Обычно имеется соответствие между обширностью некроза и тяжестью гепатита. Фульминантная форма характеризуется массивным некрозом и отсутствием реге нерации печеночной ткани. Для ОГВ типичны гидропическая и баллонная дистро фия печеночных клеток, наличие апоптозных телец, эндофлебит центральной вены и инфильтрация портального тракта мононуклеарами (цитотоксические клетки и NK-клетки) с сегментарным разрушением терминальной пластинки паренхимы ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ 6 6 1 ГЛ А ВА 2 1 Р А З Д Е Л IV долек. Можно видеть увеличенные клетки Купфера, содержащие липофусцин и клеточный детрит. Морфологическими маркерами ХГВ служат так называемые матово-стекловидные гепатоциты (содержат HBsAg) и песочные ядра в гепатоци- тах (содержат HB(.Ag). При ХГВ в биоптатах печени, помимо дистрофии и некроза гепатоцитов, клеточной инфильтрации, обнаруживают фиброзные изменения в дольках и портальном тракте, перипортальный фиброз, что обусловлено про дукцией поврежденными гепатоцитами ФНО-(31, усиливающего экспрессию генов коллагена и накопление внеклеточного матрикса. Мостовидные некрозы (порто центральные и порто-портальные) ведут к формированию порто-центральных и порто-портальных фиброзных септ, нарушающих цитоархитектонику печеночной ткани, что в дальнейшем может привести к развитию цирроза. жүктеу/скачать 31,6 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|