Ісіктердің патогенезі. Онкоген туралы түсінік. Жасушалық онкогендердің маңызы, канцерогенездегі онкобелоктардың рөлі, олардың түрлері. Ісіктік прогрессия

Ісік өсу патогенезі осы күнге дейін ең бір күрделі және әлі толық шешілмеген мәселе. Дегенмен соңғы жылдары ісік өсу патогенезі әжептәуір зерттелді. Әсіресе қалыпты клеткалардың ісіктікке айналуының бастапқы және шешуші сатылары анықтала түсті. Бұл процесс клетканың өсуі, көбеюі және жетілуіне байланысты молекулалық-генетикалық деңгейде болатыны күмән шақырмайды. Ісік өсуі туралы көзқарас былай дамыды. Ең алғаш онкогенездің мутациялық концепциясы пайда болды. 1914 жылы Т.Бовери рак клеткаларында хромосомдардың бұзылыстары болатындығын байқады. Кейбір эксперименттік ісіктерге тән хромосомдар ісік клеткаларында табылды. Филадельфиялық хромосомы адамның миелолейкозы кезінде жиі кездеседі ( хромосомның 22 – жұбы қалыптан кіші, 9 – жұбы керісінше үлкен). Сонымен бірге Даун ауруы кезінде ( хромосомның 21 – жұбының трисомиясы) лейкоз бен ісіктер жиі пайда болады. Бұл көрсетілгендер хромосомдардың деңгейіндегі өзгерістер ісік дамуында маңызды деген көзқарастарды қалыптастырады.

Бірақ, ісік өсуінде бұларға тым үлкен маңызды орын беруге болмайды. ¤йткені хромосомдардың бұзылыстары барлық ісіктерде кездесе бермейді. Тіпті бір ісіктің өзінде бір клеткаларда бұл бұзылыстар байқалса, екіншілерінде болмайды. Миелоидты лейкоз кезінде филадельфиялық хромосома барлық ауруларда болмайды. Осыған байланысты кариотиптің бұзылыстары ісік өсудің алдында емес, оның ұлғаюы нәтижесінде пайда болуы мүмкін.

1926 жылы Н.Н.Петров және К.Н.Bauer клетканың ісікке айналуы соматикалық мутацияның нәтижесінде болады деген пікір айтты. Осыған байланысты ісік дамуы үшін хромосомдардың бұзылуы міндетті емес. Ісіктің дамуы соматикалық клеткалардың құрылымдық гендерінің мутациясымен байланысты болуы мүмкін. Көп кешікпей құрылымдық гендер тобындағы мутацияның онкогенезде маңызы аса үлкен емес екендігі дәлелденді. Ол үшін бақа бүйрегінің зарарлы ісік клеткаларынан алынған ядроны, сау бақаның ядросы алынып тасталған аналық клеткаларына орналастырылды. Белгілі тіршілікке сәйкес жағдай жасалғанда гибридтік осциттен бақаның баласы, кейде ересек бақаларға дейін, дамиды. Бұл бақаның баласы ісікпен ауырмаған, сау күйінде қалды. Демек, ісік клеткасының ядросында ісік дамитын гендік бағдарлама толығынан сақталған. Бірақ, бұл тәжірибе клетка бөлінуін реттеуші гендерде мутация болу мүмкіншілігін теріске шығара алмайды. Осыған байланысты онкогенездің эпигеномдық концепциясы дамыды. Бұл концепция бойынша қалыпты клетканың ісік клеткасына айналу негізінде гендік бағдарламаның іске асуы, гендік әсердің реттелуінің тұрақты бұзылуы жатады. Химиялық немесе физикалық канцерогендердің, онкогендік вирустың әсерінен әрбір ткәнде тән ген активтігінің реттелуі өзгереді. Бұл ткәнде қалыпты жағдайда активтігі төмен болатын егендер тобы әсерленіп, керісінше, әсерлі болатын егндер тобы тежеледі. Осының нәтижесінде клетка өзіне тән ерекшеліктерін көптеп жоғалтады, тұтас организмнің реттеуші әсерлеріне сезімталдығын жоғалтады немесе тым азайтады, оның өсуі басқарусыз қалады. Бұл концепция бойынша ісіктердің кейбір ерекшеліктерін (антигендік атипия, кейбір ісіктермен гормон өндірілуі ж.б.) онай түсіндіруге болады.

Онкогенездің көрсетілген мутациялық және эпигеномдық концепцияларымен қатар вирустық-гендік концепциясы дамыды. Бұл концепциясының негізін орыс ғалымы Л.А. Зильбер (1894-1968) дамытты. Жануарлардың көптеген ісіктері вируспен шақырылатыны күмән келтірмейді. Вирустың гендік концепция бойынша ісік шақратын вирустар жұқпалы ауру шақыратын вирустардан ерекше тұрады. Олардың негізгі клетканың ДНК тізбегін үзіп, оның үзінділерімен, былайша айтқанда клетка геномымен байланысады. Клеткаға кірген вирус өзінің қабығынан босанып, ДНК-сын клетканың ДНК-сына қосады. Вирус пен клеткаға әкелінген жаңа гендік бағдарлама клетканың өсуін өзгертеді. Бұндай клеткалар көбейгенде қабылданған жаңа қасиетін туынды клеткаларына бере алады. Бұл концепция ДНК-дан тұратын вирустар туралы күмән шақырмаса, РНК-дан тұратын вирустар қалай клетка ДНК-мен байланыстатыны көпке дейін түсініксіз болып келеді. ¤йткені қалыптасқан көзқарас бойынша вирустың РНК-сы клетканың ДНК-мен байланысуы мүмкін емес деп есептелінді. Гендік бағдарламаны көшіру тек ДНК-РНК-белок деген бір бағытта болады деп саналды. 60-жылдардың басында кері транскрипциясының, былайша айтқанда РНК негізінде ДНК құрылу мүмкіншілігі туралы алғаш пікір айтылды. Бұл кері транскрипцияны жүргізетін фермент (кері транскриптаза немес РНК-тәуелді ДНК полимераза) ревертаза ашылды. Сонымен кері транскрипция құбылысы ашылуы барлық онкогендік вирустардың (соның ішінде РНК-тұратын) әсер ету механизмін түсіндіреді.

Қорыта айтқанда, 70-жылдың басында клетканың ісікке айналуын түсіндіру үшін үш пікір қалыптасты. Біріншісі бойынша ісікке айналу негізінде клеткадағы гендік аппараттың құрлысында болатын өзгерістер (мутациялық концепция), екіншісі бойынша – гендік құрылымдық материалы өзгермей, клетка генінің активті реттелуінің тұрақты бұзылыстары (эпигеномдық концепция) жатады, ал үшінші гипотеза бойынша ісік клеткаларының пайда болуы клеткаға жаңа гендік вирустық бағдарламаның түсуімен байланысты (вирустық гендік концепция).

1969 жылы Хюбнер мен Тодаро вирустық-гендік концепцияның жаңа түрін ұсынды. Олардың пікірі бойынша ісік өсуі үшін, ісік шақыратын вирустың клеткаға сырттан енуі міндетті емес. Бұдан көптеген миллион жыл бұрын организмде онкогендік вирус енген және әрбір көп клеткалық жануарлар организмінің гендік материалында онковирусты түзуге қажетті бағдарлама болады. Былайша айтқанда әрбір клетканың геномында «бөтен» вирустық тұқым қуатын бағдарлама кездеседі. Клетка ДНК-ның бұл вирустық бағдарлама сақтайтын бөлшегі вироген деп аталады. Ол әртүрлі процестерге жауапты көптеген гендерден тұрады. Бұл гендердің бір тобы вирустың ферменттері түзілуін шақырады, екінші тобы – вирустың белоктық қабығы құрылуын, үшіншісі – вирустық антигендер түзілуін қамтамасыз етеді. Ал осы гендердің ішінде біреуі немесе бірнешеуі (онкоген деп аталады) клетка ішіндегі қалыпты клетканың ісікке айналуына әкелетін процестерге жауапты белоктың түзілуіне әкеледі. Сау организмде вироген тежелген жағдайда болады. Егер кейбір (химиялық, физикалық канцерогендер, вирустық аурулар, гормондық фонның өзгеруі т.б.) әсерлерден вирогенге қатысы бар гендердің топтары әсерленсе, онда вирустың бөлшектері тежелуден шығады. Егер кейбір әсерлерден онкоген тежелуден шықса, қалыпты клетканың ісікке айналуына жауапты белок түзілуі артады. Бұл концепция вирустық-гендік және эпигеномдық концепциялардың негізгі жағдайларын біріктіреді.
Адамда ісіктің дамуындағы тұқым қуалайтын факторлардың, жыныстың, жастын, созылмалы аурулардың, жүйке, эндокриндік, иммундық жүйелердің жағдайының маңызы. Балалық шақтағы ісіктік өсудің ерекшеліктері.

Канцерогенез көп сатылы процесс. Қандайда болмасын жағдайда сау клетканың ісікке айналуы үшін арнайы трансформациялық геннің артуы қажет. Ол ген клеткада алдын ала болуы немесе организм өмірінің бір сатыларында (мысалы, онкогендік вирустардың немесе мутацияның әсерінен) пайда болуы мүмкін.

РНК-тұратын вирустардың (ретровирустардың) клетканы ісікке айналдыру механизмін зерттеу арқылы адам және жануарлардың клеткалық геномында потенциалдық онкогендердің (протоонкогендердің) болатыны дәлелденді. Клеткада 20-дан астам протоонкогендер анықталды.

Қазір сау клеткалардың ДНК-сында қозғалып тұратын гендік элементтер болатыны белгілі. Бұл геномның қозғалып тұратын бөлшегі хромосомда өзінің орналасқан жерін ауыстырып қана қоймай, жанындағы гендерді әсерлеп, олардың әсерін күшейтіп, қызметін өзгерте алады.

Құрылымдық гендердің қызметін күшейте алатын ДНК-ның бұл бөлшегін күшейткіштер (промоторлар) деп атайды. Бұл күшейткіштер өзіне жақын орналасқан гендердің қызметін ғана емес, сонымен бірге алыста жатқан гендердің қызметін арттырады.

Толық қалыптасқан онкогендік бағдарлама белгілі уақытқа дейін тежелген жағдайда болады. Оның іске асуы үшін клеткаға қосымша әсерлердің болуы қажет. Бұл бағдарламаның тежелуден шығуы реттеуші геннің мутациясымен және оның активтігінің эпигеномдық механизмі қосылуымен қамтамасыз етілуі мүмкін. Міне, осыдан өзара байланысты емес көптеген әртүрлі факторлар сау клетканы ісікке айналдыруы ықтимал.

Бұл процестің механизмін Хьюге ұсынған болжам бойынша клетка бөлінуін реттейтін гендердің жүйесімен түсінуге болады. Бұл болжам бойынша клетка бөлінуін үш топ гендер қадағалайды. Оларға клетка бөлінуін демеуші (инициатор) ген, реттеуші 1 және 2 – тежеуші (репрессор) гендер жатады. Клетка бөлінуінің демеуші гені оның демеушісі түзілуін бағдарлайды. Соңғының әсерінен клетка геномында ДНК-ның репликациясы болады да, клетка бөліне бастайды. ¤з алдына 1-репрессор 1-репрессордың генімен бақыланады, ол клетка бөлінуінің демеуші генін тежейді. 2-репрессор 2-репрессордың генімен бағдарланады да, 1-репрессордың генің тежейді. Ол клетка бөлінуінің инициаторымен кері байланыста болады және оның бақылауымен түзіледі.

Сонымен қалыпты клетканың бөліну қарқыны шектеледі. Клетка бөлінуінің демеушісі артық түзілгенде 2-репрессордың гені тежеледі. Осыдан 1-репрессордың гені тежелуден шығады да 1-репрессор артық өндіріледі. Соңғысы клетка бөлінуі инициаторының генін тежейді де, инициатордың түзілуі азаяды.

Егер әртүрлі әсерлерден (химиялық, физикалық канцерогендер) 1-репрессордың генінде мутация болса, онда онымен бағдарланатын 1-репрессор клетка бөлінуі демеушісінің генің тежейтін өзінің қабілетін жоғалтады. Клетка бөлінуінің демеушісі артық түзіледі. Содан клетканың шексіз өсуі басталады. Бұл ісіктерге тән қасиет. Осындай клетка бөлінуі демеушісінің генінде мутация болған да байқалады. ¤йткені ол 1-репрессорға жауап қайтару қабілетін жоғалтады. Бұл жағдай клетка геномына енген вирустың гендік материалы клектаның 2-репрессорын түзілетін бағдарлама өндіреді. 2-репрессордың артық өндірілуі 1-репрессордың генін тұрақты тежейді де, 1-репрессордың бақылауынан шығып кетеді ді, клетка бөлінуі тым қатты артады.

Сонымен ересек организмнің кез келген ткән клеткасында гендік бағдарламаның толық жиынтығы бар. Бұл гендер тежелген жағдайда болады. Канцерогендік факторлардың әсерінен организм клеткасының геномы тежелуден шығып кетеді. Осының нәтижесінде клеткада онкобелок түзіле бастайды. Онкобелок қалыпты жағдайда болатын тромбоцитарлық өсу факторына ұқсас болып келеді. Тромбоцитарлық өсу факторы қан ұюы кезінде тромбоциттермен жараға жығарылатын беокты зат. Ол клеканың плазмалық мембранасындағы рецепторлармен байланысып, оның бөлінуін ынталандырады, жараның бітуін қамтамасыз етеді.

Болжам бойынша, ісік клеткалары өзінің «өсу факторын» өндіреді. Қазір бірнеше өсу факторлары белгілі. Олардың ішінде 3 тобы жақсы зерттелген: Т¤Ф, өсудің эпидермалдық факторы және инсулинге сәйкес өсу факторы. Сонымен ісік клеткалары көбеюінің автономдылығы қалыпты клетка бөлімінің ынталандырудың бақылайтын функциялық элементтердің бұзылуымен түсіндіріледі. Бұларға өсу факторының өндірілуі өзгеруі, немесе ДНК түзілуін және клетка бөлінуін күшейтетін клетка ішіндегі сигналдық жүйенің кейбір элементтерінің немес клетка сыртынан түсетін сигналдарды қабылдайтын мембраналық процестердің бұзылуы жатады. Канйерогенез бірнеше сатылардан тұратын процесс. Олардың ең маңыздылары: 1-саты- клеткалардың шексіз бөліну. Бұл саты дамуында ядроның қызметі маңызды рөл атқарады. Онкогеннің ядроға әсерінен оның бөлінуі көбейеді. 2-саты – клетканың ісікке айналуы. Бұл клетка мембраналарына онкогеннің әсерінен болады. Олардың құрылымы мен қызметтері бұзылуынан ісік өсу процесі қатты артады. Зарарлы ісіктерге тән белгілі автономдық ж.б. жоғарыда келтірілген өсу еркшеліктері пайда болады.