Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии имени академика М. Я. Студеникина лечебного факультета фгаоу во рниму имени Н. И
жүктеу/скачать 4,7 Mb. Pdf көрінісі
|
Том 3 Аллергология, онкогематология, дерматология и неврология
| Патогенез
Фундаментальными процессами, лежащими в основе кро- ветворения (гемопоэза), являются дифференциация/самооб- новление клетки; пролиферация/остановка жизненного цикла клетки; жизнеспособность/апоптоз. Регулируют данные про- цессы белки, секретируемые клетками тканей и вовлеченные в межклеточную передачу сигнала, называемые цитокинами. Нарушение или ослабление любого из физиологических про- цессов, необходимых для полноценного нормального гемопо- эза, запускает патологический механизм развития гемобласто- зов. В основе патогенеза большинства гемобластозов лежат ослабление апоптотических процессов; изменения в системе передачи сигналов в клетках и механизмы активации онкоге- нов; изменения в механизме действия супрессоров опухоле- вого роста, а также аномальное поведение опухолевых клеток, 211 сопровождающееся нарушением адгезивных клеточных взаи- модействий. Вопрос о том, является ли клеточная пролиферация моноклональной или поликлональной, имеет фундаменталь- ное значение для понимания патогенеза ЗНО гемопоэтической природы. ОЛЛ, как и другие опухоли гемопоэтической и лим- фоидной тканей, развивается в результате злокачественной трансформации одной аномальной клетки-предшественницы, которая обладает способностью умножаться (в так называемом клоне потомства, подобного клетке) путем неограниченного самообновления – деления. Не совсем ясно, где в нормальном процессе дифференцировки происходит лейкозное «клональ- ное событие», которое на самом деле может быть очень измен- чивым. При детском ОЛЛ есть доказательства того, что эти со- бытия происходят у унипотентных лимфоидных предшествен- ников, тогда как при ОМЛ и ОЛЛ с филадельфийской хромо- сомой, данные о мутациях в нескольких клеточных линиях предполагают инициацию из менее дифференцированных, бо- лее примитивных кроветворных клеток. События, приводящие к злокачественной трансформации, сложны и многофакторны. Начальные предрасполагающие му- тации могут возникать в небольшом предлейкемическом клоне за год до появления первых клинических симптомов лейкоза. Эти спонтанные события, вероятно, происходят во время нор- мального лимфоидного развития. Риск мутации значительно возрастает в процессе перестройки генов иммуноглобулина и T-клеточного мембранного рецептора для антигена (TCR), ко- гда нити ДНК часто разрываются и повторно раскрываются в новых конфигурациях, что в дальнейшем усугубляется одно- временным увеличением скорости клеточной пролиферации. Другая поддержка теории клонального происхождения исхо- дит из классических исследований изотипов глюкозо-6-фос- фатдегидрогеназы, цитогенетического профиля и молекуляр- ных характеристик. Перестройка тяжелых цепей иммуногло- булина (IgH) и гена TCR была подтверждена как показатель 212 клональности в B-линии ОЛЛ с идентичными паттернами пе- рестроек генов IgH и TCR в лейкозных клетках, полученных как у впервые заболевших, так и при рецидиве заболевания, что потенциально отражает происхождение от одного и того же наследственного клона. Кроме того, глубокое секвенирование в локусе IgH выявило большое количество низкочастотных субклонов ОЛЛ из диагностических образцов, в некоторых случаях насчитывающих тысячи. Такие второстепенные клоны могут вновь появиться в качестве пре- обладающих при рецидиве заболевания, по-разному реагиро- вать на различные химиотерапевтические агенты. Массовая цитометрия парных образцов лейкозных клеток, взятых при первичном обследовании, а также при развитии рецидива, выявила фенотип, типичный для В-клеток, который является предиктором рецидива. Это подтверждает представление о том, что устойчивые популяции лейкозных клеток присут- ствуют в дебюте заболевания, а не возникают на фоне терапии. Исследования установили, что злокачественные стволо- вые клетки играют ключевую роль в патогенезе солидных опу- холей и гематологических злокачественных заболеваний, та- ких как ОМЛ, но их роль в патогенезе ОЛЛ менее очевидна. Ключевыми особенностями лейкозных стволовых клеток, также называемых клетками, инициирующими лейкемию (LIC), являются способность к самообновлению и мультипо- тенциальной дифференцировке, относительно спокойный ста- тус клеточного цикла, малочисленность по отношению к общей популяции опухолевых клеток и установленный иммунофенотип. LIC были идентифицированы у пациентов с некоторыми подтипами ОЛЛ. Предполагается, что способ- ность к длительному покою LIC определяет их устойчивость к стандартной химиотерапии, которая нацелена на быстро деля- щиеся клетки. Исследование стволовых клеток у больных лей- козами является перспективным для определения нового под- хода к лечению. 213 В предшествующие десятилетия предполагалось, что из- лечение от лейкозов может быть достигнуто только путем пол- ного уничтожения всех лейкозных клеток. В настоящее время стало ясно, что это маловероятно, так как применяемые техно- логии определения минимальной остаточной болезни (MОБ) периодически выявляют небольшой процент жизнеспособных лейкозных клеток в конце терапии и даже вне терапии у паци- ентов, не развивающих впоследствии рецидива. Вопрос, явля- ются ли эти клетки действительно клональными, идентичными клеткам дебюта заболевания, остается спорным. Предполага- ется, что эти клетки принадлежат исходному лейкозному клону, но собственная иммунная система пациента (или иммунная система, замененная трансплантатом стволовых кле- ток) адаптировалась, чтобы обеспечить контроль над их про- лиферацией. Таким образом, в дебюте лейкозов в костном мозге проис- ходит потеря способности к апоптозу и бесконтрольная проли- ферация клеток мутантного клона, утративших способность к дифференцировке и, как следствие, вытеснение нормальных гемопоэтических клеток. Описанный патологический процесс не может не сказаться на цитологической картине крови, с ис- тощением пула нормальных кроветворных клеток у больного развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения и лимфопения. При этом количество лейкоцитов может варьиро- вать от низких показателей до значительных в зависимости от интенсивности выхода патологического клона в сосудистое русло. Опухолевые бластные клетки, покидая костный мозг с током крови, инфильтрируют различные органы и ткани (лим- фатические узлы, селезенку, печень, тимус, ЦНС, кожу, яички и др.). жүктеу/скачать 4,7 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|