Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии имени академика М. Я. Студеникина лечебного факультета фгаоу во рниму имени Н. И



Pdf көрінісі
бет131/350
Дата27.04.2024
өлшемі4,7 Mb.
#201488
1   ...   127   128   129   130   131   132   133   134   ...   350
Байланысты:
Том 3 Аллергология, онкогематология, дерматология и неврология

Патогенез
 
Фундаментальными процессами, лежащими в основе кро-
ветворения (гемопоэза), являются дифференциация/самооб-
новление клетки; пролиферация/остановка жизненного цикла 
клетки; жизнеспособность/апоптоз. Регулируют данные про-
цессы белки, секретируемые клетками тканей и вовлеченные в 
межклеточную передачу сигнала, называемые цитокинами. 
Нарушение или ослабление любого из физиологических про-
цессов, необходимых для полноценного нормального гемопо-
эза, запускает патологический механизм развития гемобласто-
зов. В основе патогенеза большинства гемобластозов лежат 
ослабление апоптотических процессов; изменения в системе 
передачи сигналов в клетках и механизмы активации онкоге-
нов; изменения в механизме действия супрессоров опухоле-
вого роста, а также аномальное поведение опухолевых клеток, 
211


сопровождающееся нарушением адгезивных клеточных взаи-
модействий.
Вопрос о том, является ли клеточная пролиферация
моноклональной или поликлональной, имеет фундаменталь-
ное значение для понимания патогенеза ЗНО гемопоэтической 
природы. ОЛЛ, как и другие опухоли гемопоэтической и лим-
фоидной тканей, развивается в результате злокачественной 
трансформации одной аномальной клетки-предшественницы, 
которая обладает способностью умножаться (в так называемом 
клоне потомства, подобного клетке) путем неограниченного 
самообновления – деления. Не совсем ясно, где в нормальном 
процессе дифференцировки происходит лейкозное «клональ-
ное событие», которое на самом деле может быть очень измен-
чивым. При детском ОЛЛ есть доказательства того, что эти со-
бытия происходят у унипотентных лимфоидных предшествен-
ников, тогда как при ОМЛ и ОЛЛ с филадельфийской хромо-
сомой, данные о мутациях в нескольких клеточных линиях 
предполагают инициацию из менее дифференцированных, бо-
лее примитивных кроветворных клеток.
События, приводящие к злокачественной трансформации, 
сложны и многофакторны. Начальные предрасполагающие му-
тации могут возникать в небольшом предлейкемическом клоне 
за год до появления первых клинических симптомов лейкоза. 
Эти спонтанные события, вероятно, происходят во время нор-
мального лимфоидного развития. Риск мутации значительно 
возрастает в процессе перестройки генов иммуноглобулина и 
T-клеточного мембранного рецептора для антигена (TCR), ко-
гда нити ДНК часто разрываются и повторно раскрываются в 
новых конфигурациях, что в дальнейшем усугубляется одно-
временным увеличением скорости клеточной пролиферации. 
Другая поддержка теории клонального происхождения исхо-
дит из классических исследований изотипов глюкозо-6-фос-
фатдегидрогеназы, цитогенетического профиля и молекуляр-
ных характеристик. Перестройка тяжелых цепей иммуногло-
булина (IgH) и гена TCR была подтверждена как показатель 
212


клональности в B-линии ОЛЛ с идентичными паттернами пе-
рестроек генов IgH и TCR в лейкозных клетках, полученных 
как у впервые заболевших, так и при рецидиве
заболевания, что потенциально отражает происхождение от 
одного и того же наследственного клона. Кроме того, глубокое 
секвенирование в локусе IgH выявило большое количество 
низкочастотных субклонов ОЛЛ из диагностических
образцов, в некоторых случаях насчитывающих тысячи. Такие 
второстепенные клоны могут вновь появиться в качестве пре-
обладающих при рецидиве заболевания, по-разному реагиро-
вать на различные химиотерапевтические агенты. Массовая 
цитометрия парных образцов лейкозных клеток, взятых при 
первичном обследовании, а также при развитии рецидива, 
выявила фенотип, типичный для В-клеток, который является 
предиктором рецидива. Это подтверждает представление
о том, что устойчивые популяции лейкозных клеток присут-
ствуют в дебюте заболевания, а не возникают на фоне
терапии.
Исследования установили, что злокачественные стволо-
вые клетки играют ключевую роль в патогенезе солидных опу-
холей и гематологических злокачественных заболеваний, та-
ких как ОМЛ, но их роль в патогенезе ОЛЛ менее очевидна. 
Ключевыми особенностями лейкозных стволовых клеток, 
также называемых клетками, инициирующими лейкемию 
(LIC), являются способность к самообновлению и мультипо-
тенциальной дифференцировке, относительно спокойный ста-
тус клеточного цикла, малочисленность по отношению
к общей популяции опухолевых клеток и установленный
иммунофенотип. LIC были идентифицированы у пациентов с 
некоторыми подтипами ОЛЛ. Предполагается, что способ-
ность к длительному покою LIC определяет их устойчивость к 
стандартной химиотерапии, которая нацелена на быстро деля-
щиеся клетки. Исследование стволовых клеток у больных лей-
козами является перспективным для определения нового под-
хода к лечению.
213


В предшествующие десятилетия предполагалось, что из-
лечение от лейкозов может быть достигнуто только путем пол-
ного уничтожения всех лейкозных клеток. В настоящее время 
стало ясно, что это маловероятно, так как применяемые техно-
логии определения минимальной остаточной болезни (MОБ) 
периодически выявляют небольшой процент жизнеспособных 
лейкозных клеток в конце терапии и даже вне терапии у паци-
ентов, не развивающих впоследствии рецидива. Вопрос, явля-
ются ли эти клетки действительно клональными, идентичными 
клеткам дебюта заболевания, остается спорным. Предполага-
ется, что эти клетки принадлежат исходному лейкозному 
клону, но собственная иммунная система пациента (или
иммунная система, замененная трансплантатом стволовых кле-
ток) адаптировалась, чтобы обеспечить контроль над их про-
лиферацией. 
Таким образом, в дебюте лейкозов в костном мозге проис-
ходит потеря способности к апоптозу и бесконтрольная проли-
ферация клеток мутантного клона, утративших способность к 
дифференцировке и, как следствие, вытеснение нормальных 
гемопоэтических клеток. Описанный патологический процесс 
не может не сказаться на цитологической картине крови, с ис-
тощением пула нормальных кроветворных клеток у больного 
развиваются анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения и 
лимфопения. При этом количество лейкоцитов может варьиро-
вать от низких показателей до значительных в зависимости от 
интенсивности выхода патологического клона в сосудистое 
русло. Опухолевые бластные клетки, покидая костный мозг с 
током крови, инфильтрируют различные органы и ткани (лим-
фатические узлы, селезенку, печень, тимус, ЦНС, кожу, яички 
и др.). 
 
 


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   127   128   129   130   131   132   133   134   ...   350




©engime.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет