Ибадуллаева Арайлым Ардаққызы
Бетулин мен оның туындыларының фармакологиялық белсенділігі
жүктеу/скачать 2,59 Mb.
|
Ибадуллаева Арайлым
1.4 Бетулин мен оның туындыларының фармакологиялық белсенділігіБетулин және оның туындылары биологиялық белсенділіктің кең спекртіне ие, сондықтан олар фармацевтика саласына қызығушылық тудырады. Негізгі компоненті бетулин болып табылатын қайың қабығының сығындылары жараларды емдейді, қабынуға қарсы, холеретикалық, гепатопротекторлық белсенділікке ие. Бетулин герпес вирусының дамуын басу үшін белсенді. Бетулиннің туберкул ездік белсенділігі табылды, ол микобактериялардың дамуын тежеуде көрінеді. Бетулин белсенді АИТВ-ға қарсы агент ретінде жіктелген. Бетулин мен бетулин қышқылы жаңа вирусқа қарсы агенттерді дамыту үшін негіз ретінде медицинаға қызығушылық тудырады. Бетулин және оның туындылары А типі тұмау вирусына қатысты белсенді. Бетулин туындыларының гепатопротекторлық белсенділігі бетулиннің өзіне қарағанда жоғары. Бетулин қышқылы қабынуға қарсы белсенділікке ие, ал бетулон қышқылы-жараға қарсы. Бетулон қышқылының туындылары антиоксиданттық қасиеттерге ие. Бетулин диацетаты гиполипидемиялық жәнехолеретикалық әсерге ие. Сонымен қатар, бетулин диацетаты бетулин қышқылын алу, бетулин серо туындылары, бетулин диацетатының амин туындылары синтезі және басқалары сияқты көптеген органикалық синтездер үшін шикізат ретінде қызмет етеді. Гиперлипидемияның "Твин" моделімен жануарлардағы Тритерпеноидтар-дың гипохолестеринемиялық белсенділігін салыстырмалы бағалау ең жоғарғы белсенділік бетулин мен оның диацетатына 75 және 150 мг/кг дозаларда тән екенін және олардың белсенділіші ең жоғары емдік дозаларда енгізілетін цетамифен мен полиспониннің атеросклерозға қарсы ресми препараттарынан асып түсетінін көрсетті. Бетулин диацетатының ақ егеуқұйрықтардағы антиоксиданттық қасиеттерін зерттеу физикалық белсенділік кезінде диацетатты жүйелі түрде енгізу ақ егеуқұйрықтардың тәжірибелік тобының зерттелген тіндерінде стресспен салыстырғанда малон диальдигид деңгейі едәуір төмендейді, антиоксидантты ферменттердің белсенділігі артады-супероксидті дисмутаза және каталаза. Байқалатын әсер бетулин диацетатының антирадикальді белсенділігімен түсіндіріледі, бұл оның антиоксидаттық қасиеттерін растайды. Қазіргі уақытта бетулин мен оның туындылары негізінде жаңа биологиялық белсенді тағамдық қоспалар мен жаңа препараттар жасалуда. Бетулин мен оның туындыларын өндірудің және энергияны қажет ететін, бұл олардың құнын едәуір арттырады және биологиялық белсенді зат ретінде қолдану аясын шектейді. Қайың қабығының сыртқы бөлігі фармакология мен ветеринарияда антисептикалық және анти-шашырау құралы ретінде қолданылатын қайың қабығын алу үшін бұрыннан бері қолданылып келеді. Халықтық медицинада қайың қабығы іріңді жараларды және әртүрлі тері ауруларын емдеуде антисептик ретінде де қолданылады. Ғалым Велер бетулиннің антисептикаллық қасиеттері бар екенін атап өтті, оны болашақта патчтар мен таңғыштарды зарарсыздандыру үшін қолдануға болады. Бетулин туындыларының цитоксикалық белсенділігі әртүрлі рак клеткаларына қатысты зерттеледі. Бетулин қышқылы адамның меланома жасушаларының өсуінің селективті ингибиторы, рак клеткаларының өсуінің ингибиторы болып табылады, сонымен қатар АИТВ вирусын басады. Бетулиннің тұрақты серігі-лупеол (бетулиннің 10%). Бұрын оның белсенді цитостатик екендігі анықталды. Лупеолдың адамның лейкоциттік эластазасына қатысты күшті ингибиторлық әсері сипатталған. Сондай-ақ, лупеолдың адам лейкемиясы жасушаларының өсу супрессорының қасиеттері бар екендігі көрсетілген. Лупан сериясының тритерпноидтарының құндылығы олардың табиғатта қол жетімділігінде жатыр, бұл фармацевтикалық өнеркәсіпке енгізу үшін пайдалы. Бетулин және оның туындылары олады медицинада, парфюмерия мен косметикада, тамақ, фармацевтика және басқа салаларда қолдануға кең мүмкіндіктер ашады. Бетулин туындыларының биологиялық белсенділігі көптеген әдеби мәліметтермен расталады. Осы қосылыстардың әсер ету нәтижелері, оларды зерттеу әдістері, сондай-ақ олардың әсер ету механизмі туралы ақпарат негізінен сипаттамалық сипатта болады. Бетулин, бетулин қышқылының және оларды туындылары ісікке қарсы белсенділіг. Бүгінгі таңда бетулиннің (Б), бетулин қышқылының (БК) және олардың туындыларының (БП) ісікке қарсы белсенділігі неғұрлым зерттелген болып табылады. 1995 жылы БК ісік жасушаларының апоптозын индукциялау арқылы адам меланомасына қатысты жоғарғы цитоуыттылық танытатыны алғаш рет анықталды. БК-ның жоғары селективтілігі фактісі қатерлі жасушаларға жоғары цитоуыттылық кезінде БК қалыпты жасушаларға әсер етпейтіндігінде байқалады. Кейінірек көптеген зерттеулер адамның тері фибробластары, перифериялық қан лимфоциттері және меланоциттер сияқты қалыпты жасушалар рак клеткаларына қарағанда БК-ға төзімді екенін көрсетті. Кейіннен онкологиялық аурулардың кең ауқымына қатысты (остеосаркома, Эвинг саркомасы, фибросаркомв, эмбриональды нейробластома, глиома, лейкемия, өкпе, тоқ ішек, сүт безі, простата, қуық, асқазан, ұйқы безі және т.б.) Бк, Б және БП ісікке қарсы белсенділігі туралы хабарламалар пайда болды. Жоғарғы цитоуыттылық деңгейі in vitro, in vivo эксперименттерінде қатты ісік үлгілерінде, сондай-ақ ex vivo жасушалық желілерде дәлелденді (2-кесте). 2-кесте
Бетулин қышқылы (ВС) және оның туындылары (ВР) трансплантацияланған ұйқы безі ісіктерінің тәжірибелерінде, сондай-ақ өкпе мен тоқ ішек ісіктерінің модельдерінде жақсы нәтиже көрсетті. Соңғы жағдайда ісіктің салмағы едәуір төмендеп, жануарлардың өмір сүру ұзақтығы артты. меланомасы және бауыр ісіктеріне қатысты БК күрделі эфирлері циклофосфамид және 5-фторурацил препараттарына ұқсас клиникалық әсерлерді көрсетті. Жасушалық деңгейде БК көптеген деубиктивтиназалар басады, полиубиктивтин ақуыздарының санын көбейтеді және онкопротеиндердің деңгейін төмендетеді, осылайша простата обыры жасушаларында апоптозды тудырады, бірақ қалыпты простата жасушаларында емес. Бетулин қышқылы және оның синтетикалық ВР митохондрияны тұрақсыздандырады (қалыпты жасушаларға әсер етпестен), олардың күйіне қарамастан. В, ВС, және ВР әсерінен апоптоз индукциясы, әдетте, мыналармен байланысты: 1)Митохондриялық апоптотикалық жолды тікелей реттеумен және митохондриялық мембрана потенциалының бұзылуымен; 2)Цитохромды митохондриядан цитозаға босату; 3)Полирибоза полимеразасының белсенді формаларының көбеюі, ДНҚ фрагмментациясы; 4)Бастамашыл және эффекторлы каспаздарды белсендіру (3, 8 және 9). Бетулиннің SK-N нейробластома жасушаларының көбеюі мен апоптозына әсері SH, апоптозаға байланысты биомаркерлердің экспрессиясы немесе транслокациясы, соның ішінде ақуыз киназдары с (РКС), БК әсеріне ұқсас. Нәтижесінде бетулин SK-N-SH жасушаларының өсуін 8 мкмоль/мл жартылай максимальды ингибрлеу концентрациясымен ((IC50)) айтарлықтай тежеді. Сонымен қатар, 3,8 және 9 каспаздарды белсендіретін РКС-δ ферментінің белсенділігі артып, эндогендік апоптозды қоздырды. Кейбір зерттеушілер бастапқы ісік жасушалары (мысалы, аналық без қатерлі ісігі) бетулин қышқылына қарағанда бетулинге жоғары сезімталдықты көрсетті. Бетулиннің негізгі құрылымындағы шамалы өзгерістер биологиялық және емдік маңызды туындыларды алу үшін жеткілікті болуы мүмкін. БК құрылымын модификациялаудың және ісікке қарсы белсенділіктің негізгі заңдылықтары келесідей: 1) Бетулин қышқылына аминқышқылдарын немесе басқа гидрофильді фрагменттерді егу оның суда ерігіштігін, арттырады, цитростатикалық белсенділікті сақтай отырып уыттылықты төмендетеді; 2) А сақинасымен конденсацияланған гетероциклдер (с-3 кезінде), сондай-ақ пиразин, пиразол, оксазол, индоль және пиридин фрагменттері сияқты азотты алмастырғыштарды енгізу РС-3 жасушаларының инвазивтілігін басуды күшейтеді; 3) Дигидробетулин қышқылының туындылары жергілікті қосылыстарға қарағанда тиімді; 4) с-20 кезінде еселік байланыстың тотығуы цитостатикалық белсенділікті төмендетеді; 5) БК метаболиттері меланома жасушаларына қатысты цитостатикалық белсенділікті төмендетеді; 6) Бетулонға немесе бетулин альдегидіне дейін тотығу антиклейкемиялық белсенділікті арттырады. Ісіктердің әртүрлі жасушалық сызықтарының цитотоксикалығына С-3, С-19 және С-23 еределері бойынша БК құрылымын модификациялаудың әсері (3-4-кестелерде) көрсетілген. Цитоуыттылығы бойынша 3-4 кестелердің деректерінен БК модификациясы бастапқы БК цитоуыттылығын болмашы жақсартады, сондықтан с-28 кезінде карбоксильді (қышқылды) топтың болуы өте маңызды. Модификацияланған БК цитоуыттылығы бойынша ең үлкен реакцияны С-3 жағдайы бойынша деприватизациялау алады. Жалпы, әдеби деректерді талдау бетулин қышқылының туындылары оның төмен уыттылығы мен селективтілігіне байланысты екенін көрсетеді. Ісік жасушаларына әсер ету, сондай-ақ іс-әрекеттің кең спектрі-бұл ФАС-ға үміткерлер. Қазіргі уақытта бастапқы бетулин қышқылы осы бағытта көшбасшы болып қала береді, өйткені оның туындыларының синтезі өте қымбат және экологиялық қауіпсіз емес. 3-кесте Бетулин қышқылының және оның туындыларының вирусқа қарсы белсенділігі БҚ және оның туындыларының АИТВ-ға қарсы белсенділігі бар әлеуетті препараттарына, сондай-ақ "құрылым-белсенділік" өзара байланысын талдауға бірқатар жұмыстар арналған, олардың ішіндегі ең толық болып А.З. Абышевтің шолуы табылады. ВИЧ-ке қарсы белсенділікке с-3 жәіне С-28 көміртегі атомдарындағы фукционалды топтар әсер етеді (алкоголь гидроксилінің алмастырғыштары): 1. 3α-гидрокси-, 3-кето-, 3-алкиламидо-3-дезокси-, 3-амино орынсыз , 2,3-ен -, 2,3 - дикето-және 2 - гидрокси-алмастырғыштар. Бұл ретте 3-метил тобы бар 4-5 каркасты атомы бар С-3 Күрделі эфирлі бүйір тізбектер белсенділікті едәуір арттырады. 2. Изопропенильді фрагмент АИТВ-ға қарсы белсенділіктің көрінісі үшін де оңтайлы, ал изопропенильді фрагмент бойынша дигидрлеу немесе С-30 бойынша кез келген басқа өзара әрекеттесу уыттылықтың жоғарылауына әкеледі. Авторлары шолу, сондай-ақ мынадай тұжырымға келді, бұл барлық активтілігі жоғары қосылыстар бұл бірқатар бар өз құрылымы, кем дегенде, бір еркін терминальді карбоксил тобы. Осылайша, бетулин мен бетулин қышқылының барлық туындылары вирусқа қарсы әсер етеді, соның ішінде АИТВ-ға қарсы белсенділік. Алайда, ісікке қарсы белсенділік сияқты, барлық жоғары тиімді ПМУ синтезі өте қымбат, төмен шығымдылығы бар және экологиялық қауіпсіз емес. Бұл клиникалық сынақтардың 3-ші кезеңінен өткен АИТВ-ға қарсы ең перспективалы қосылыс-Бевиримат үшін қазіргі уақытта одан әрі клиникалық сынақтар тоқтатылғанын түсіндіреді. 4-кесте Бетулин қышқылының және оның туындыларының вирусқа қарсы белсенділігі
Бетулин қышқылы және оның туындыларының биологиялық белсенділігі. Бетулин (Б), бетулин қышқылы (БК) және олардың туындылары (БП) үшін ең көп зерттелгендер Бактерияға қарсы, қабынуға қарсы (аллергияға қарсы), безгекке қарсы, антигельминтикалық және гепатоптротекторлық әсер. Қазіргі уақытта әртүрлі ауруларды емдеуде В, ВС және ВР әсерінің көптеген механизмдері қайта қарастырылуда. Мысалы, Б және БК бактерияға қарсы әсер ету механизмі және растауы бойынша деректер қарама-қайшы болып табылады. Прооксидантты әсер бактериялық жасушалардағы малон диальдегид деңгейінің жоғарылауымен расталады, ал тотыққан және тотыққан глутатионның қатынасы редокс ферменттерінің антиоксиданттық белсенділігінің жоғарылауын сипаттайды. Бетулин және БП азот тотығына қатысты ингибиторлық әсердің арқасында қабынуға қарсы және жараға қарсы әсер етеді. ВС және бетулиннің түбегейлі жаңа анықталған қасиетті-бұл қосылыстардың остеокластогенезді тежеу қабілеті. Бұл қасиет медициналық тәжірибе үшін өте маңызды, өйткені ол сүйек ауруларын емдеудің жаңа препараттарын алудың жаңа жолын ашады және биомиметикалық сүйектің құрамдас бөлігі бола алады. Соңғы зерттеулер бетулин қышқылы мен бетулин 3-ацетатының антикоагуляциялық және антиагрегациялық әсерін көрсетті (5-кесте). 5-кесте
Осылайша, әдеби деректерді талдау бетулин қышқылының туындылары перспективті дәрілік заттар болып табылады, олардың фармакологиялық белсенділігінің спектрі негізінен Лупан қаңқасының с-3 және с-28 көміртекті атомдарында алмастырғыштарға байланысты. Биологиялық белсенділіктің ең көп зерттелген түрі-ісікке қарсы әсер, ал бетулин қышқылы Лупан сериясының қосылыстары арасында дәрілік заттың негізгі стандарты болып қала береді. Бетулин қышқылының жаңа туындыларын іздеу, оның негізгі қасиеті-ісік жасушаларына қатысты жоғары цитотоксикалық және организм үшін төмен уыттылық фармацевтикалық химияның өзекті міндеті болып табылады. жүктеу/скачать 2,59 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|