2 Биологиялық белсенділігі бар бетулин туындыларының синтезі
2.1 Бетулин туындыларының құрылымы және физикалық-химиялық қасиеттері
Бетулиннің, бетулин қышқылының және олардың туындыларының қасиеттері қосылыстардың осы класының құрылымдық ерекшеліктерімен және олардың димерлердің түзілуіне, полиморфизмге және изомеризацияға бейімділігімен анықталады.
Бетулин (бетулинол, луп-20(29)-ен-3β,28-диол) С30Н50О2 -бұл Луапан қатарындағы тритерпен спирті, онда циклогексан сақиналары "кресло" конформациясында, ал циклопентан сақинасы-"жартылай орындық" (9-сурет). 1Н ЯМР спектрлерінде байқалған спин-спиннің өзара әрекеттесу константалары бетулиннің алты мүшелі сақиналарының "креслоларының" конформациясын растайды. Сонымен қатар, бетулин молекуласының геометриясы негізгі ядроға қосылған сутегі атомдары мен функционалды топтардың орналасуын анықтайды: α - немесе β - бағдар, с - 3 позициясы бойынша α-және β-эпимерлер. Бетулин қышқылы жақын құрылымға ие. Экваторлық позициядағы с-3 гидроксил тобы (β-oh) бетулин молекуласына аксиальді позицияға (α-oh) қарағанда үлкен термодинамикалық тұрақтылық береді, өйткені α-позицияда көрші атомдардың итерілуіне байланысты кернеу болады.
Осы себептерге байланысты бетулин ортаның химиялық және физикалық қасиеттеріне байланысты конформациялық тұрақсыздыққа (термодинамикалық тұрақсыздыққа) ие, ал басқа молекуламен байланысқан аймақтың ғана емес, сонымен бірге бетулиннің конформациясының құрылымы да өзгереді. Сонымен қатар, конформациялық тұрақтылық бір-біріне қатысты ауысатын циклогексан циклдерінің "орындықтарының" сәйкестігін анықтайды. Байланыссыз сутегі атомдары арасындағы трансаннулярлық өзара әрекеттесу молекуланың тұрақтылығын төмендетеді, әсіресе атомдар бір-біріне жақын болған кезде. Конформациялық тұрақсыздық циклдардың артикуляциясының жылжымалы құрылымына, 4 ангулярлы метил тобының 2 гемдимитил тобының болуына байланысты пайда болатын топ, терминалдық метилен тобы. Сонымен қатар, бұл тритерпеноидтар циклдар арасындағы метил топтары мен протондардың көші-қонын тудыратын әртүрлі факторлардың әсеріне сезімтал.
9-сурет – Бетулиннің құрылымдық формуласы
Бетулин, бетулин қышқылының және оның туындылары құрылымының бұл ерекшеліктері жоғары икемділікті ғана емес, сонымен қатар оптикалық изомерлер мен эпимерлердің теориялық мүмкін болуын, сонымен қатар изомерлеу қабілетін анықтайды.
Бетулиннің изомеризацияға жоғары бейімділігін, мысалы, изопропенилді фрагмент арқылы бетулиннің құрылымдық стереозимер-аллобетулинге айналуының жеңілдігімен, формаль, сірке суы бар күкірт, ортофосфор, этанолдағы гидрохлорид, диметилсульфат, құрғақ хлороформдағы р-толуолсульфоқышқылдар, трифторацет қышқылы сияқты қышқылдардың әсерінен, сондай-ақ Льюис қышқылдарының әсерінен суреттеуге болады. хлороформда және т.б. (10-сурет).
10-сурет – Бетулинді аллобетулинге изомерлеу
Бетулин, бетулин қышқылы құрылымның және олардың туындыларының холестанолмен таңғажайып ұқсастығын атап өткен жөн (11-сурет), бұл оларды бауыр ауруларын емдеуге арналған перспективті препараттар етеді.
11-сурет – Бетулин (а) мен холестанолдың конформациялық құрылымы
Екі термодинамикалық тұрақсыз бетулин молекулаларының молекулааралық өзара әрекеттесуі әртүрлі қайта топтастыруды, метил немесе гидроксил топтарының көші-қонын анықтайды, сонымен қатар бетулин мен оның туындыларының маңызды физика-химиялық қасиеттерін, оның ішінде ерігіштігін анықтайды.
Ерігіштікті анықтайтын негізгі молекулааралық өзара әрекеттесулер: әлсіз Ван-дерВаальдық тартылыс (индукцияланған дипольдер), полярлы емес топтар арасында (0,5-1) ккаль/моль; диполь-диполь байланысты (1-10) ккаль/моль, онда сутегі байланыстарының қалыптасуы жеке мысал болып табылады және гидрофильділікке ықпал етеді; тритерпеноид молекулаларында іс жүзінде жоқ иондық байланыс (5 ккал/моль).
Қатты фазадағы тритерпеноид молекулаларында гидрофобты байланыстыру және Н-комплекстердің органикалық еріткіштермен түзілуі сияқты молекулааралық өзара әрекеттесулер әртүрлі полиморфты және сольватополиморфты формаларға әкеледі. Сонымен, 1:1 құрамындағы этанолмен бетулин сольваты ромбтық сингонияға ие, кеңістіктік топта р212121, Z=4, бетулин молекулалары бір-бірімен және этанол молекулаларымен сутегі байланысты арқылы байланысады, нәтижесінде құрылым с кристаллографикалық бағытына перпендикуляр қабаттар шығарады. Қабат ішінде барлық молекулалар сутегі байланыстарымен байланысады, қабаттар арасында тек Ван-дер-Вааль өзара әрекеттесуі болады.
Ең тұрақты полиморфты форма, белгілі бір кристалдану жағдайында энергетикалық тұрғыдан тиімді және реттелген, әдетте ең нашар ерігіштікке ие. Метастабильді сольватополиморфтар, олардың ерігіштігі жақсы болғанымен, оларды еріткіш молекулларының болуына байланысты улы болуы мүмкін.
Бетулин димерлерінің және қосу комплексдерінің пайда болуы гидрофобты өзара әрекеттесулер мен Ван дер Ваальс күштерінің бір-біріне жақын орналасқан атомдарының әсерінен минималды бос энергиямен сипатталатын энергетикалық тиімді нысанды қабылдауға деген ұмтылыспен түсіндіріледі (12-cурет).
12-сурет – Бетулиннің димерлері құрылымы
Бетулин мен бетулин қышқылының кристалдануы кезінде олардың псевдополиморфты формалары (сольваттар) әртүрлі полярлықтағы еріткіштерден ерекшеленеді, олар рентгендік құрылымдық талдау деректері бойыншы қосу копмлексі болып табылады.
Еңбектерінде әртүрлі еріткіштері бар бетулин және бетулин қышқылының сольват ренгенограммаларына зерттерлер жүргезді. Олардың талдау олардың клатрат типі құрылы бар деп болжайды, өйткені еріткіштер бетулинің кристалды торына кіреді және белгілі бір жолмен бетулин молекулаларымен байланысты. Бутанол, этилацетат, хлороформ және дихломентан қосылған бетулин тұздықтары ең тұрақты болып табылады, ал ацетон, метанол, этанол және пропанолдан қайта кристалданған бетулин тұздықтары тұрақсыз болып табылады және бөле температурасында да еріткішті жоғалтады. Жалпы алғанда, бетулин мен оның туындыларының кристалдануы полярлығы жоғары алколоь еріткіштерінің ішіндегі ең қолайлысы болып табылады, өйткені олар құрылымын өзгертпейді. Бетулин қышқылының бес сольваты-диметилсульфоксидпен, метанолмен, этанолмен, изопропил спирті мен 2-бутанол рентгендік талдау арқылы дәлелденген тығыз құрылымға ие. Бетулині бар сольваттар сияқты сольваттың кристалдық құрылымы да сутектік байланыстар есебінен тұрақтанады. Этанол және ДМСО бар бетулин және бетулин қышқылының сольваттары фармацевтика өнеркәсібі үшін тартымды болып табылады(13-сурет).
Сольваттар (I) DMSO, (II) метанол, (III) этанол;
(IV) изопропанол, (V) 2-бутанол
13-сурет – Кристаллографиялық ось бойымен бетулин қышқылы тұздықтарының кристалды жасушасының молекулалық қаптамасы оттегі атомдары қызыл, көміртек атомдары сұр, сутегі атомдары – көк.
Негізгі сутегі байланыстары сары нүктемен белгіленеді.
Жалпы алғанда, тұрақсыз сольваттар мен сольватополиморфтардың немес басқа полиморфты формалардың болуы фармацевтика саласында үлкен проблема болып табылады, өйткені әдетте полиморфтардың мұндай үлгері уақыт өте келе өзгеріп, кейде толығымен жойылып, аз ерігіщтігі бар басқа полиморфты пішінге айналады. Мысалы, жақын циклопентанпергидро-фенантрен құрылымы үшін-прогестерон, 70 жылдан астам уақыттан бері белгілі және бес полиморфтан көп, препараттарды стандарттау өте қиын. Бастапқыда өте тиімді прогестероидты полиморф "жоғалып кетті" өйткені ол қоспалармен тұрақтандырылды. Прогестеронды тазартудың заманауи технологиясы қажетті полиморфты алуға мүмкіндік бермейді және қажетті полиморфты тұрақтандыру үшін кристалданудың ерекше шарттары қажет.
Тұрақты форманы үнемі көбейту мүмкін емес "жойылып бара жатқан" полиморфтардың құбылысы ғылыми "анатемия" болып табылады. Негізінде, тиісті кристалдану жағдайларын қайталай отырып, кез-кеген метастабилбді полиморфты көбейтуге болады, бірақ қазіргі уақытта метастабильді полиморфты көбейтуге болады, бірақ қазіргі уақытта метастабильді пішінді тұрақтандыратын қоспалардың Тарихи профилі қолайсыз. Басқа "жойылып бара жатқан" полиморфтарды термодинамика мен фазалық диаграмманы мұқият зерттеу негізінде қажетті полиморф термодинамикалық тұрақты өнім болатын кристалдану жағдайларының тар аймағын анықтау үшін анықтауға болады. Алайда, біртектес байланысқан термодинамикалық пішінге ену немесе айналу үшін киетикалық кедергілері бар метастабильді полиморфты көбейту қиынырақ болады, өйткені уақыт өте келе бұл процеске әсер ететін қоспалар өзгереді.
Бетулиннің және оның туындыларының әртүрлі орталарда ерігіштігі туралы мәліметтер бытыраңқы және қарама қайшы. Бетулиннің еріткіштермен әрекеттесуі туралытерең зерттеулер жақында ғана пайда болды. Бетулинді еріту қабілеті бойынша еріткіштерді қатарға орналастыруға болады: 1-бутанол этанол > 1-пентанол > 1-гексанол > метанол және этилацетат > метилацетат этилформиат>метилформиат; температураның жоғарылауымен оның таза органикалық еріткіштерде ерігіштігі артады.
Ацетон-су эәне этанол-су қоспасындағы бетулиннің ерігіштігі температураның жоғарылауымен және ацетон немесе этанолдың басым болуымен артады. Өкінішке орай, әдебиетте бетулин қышқылы мен оның туындыларының ерігіштігінің сандық сипаттамалары іс жүзінде жоқ және талқыланбайды. Жұмыста бетулин қышқылының 3⸱10-3 г/л ерігіштігі көрсетілген; алайда оның қандай полиморфты формасы анықталғаны көрсетілмеген. Жақын тритерпеноидтардың көпшілігі үшін ерігіштігі 2,5±0,5 г/л аралығында болады. Бетулин мен лупеол үшін сол авторлардың жұмысында Log Pow липофилиясының мөлшері көрсетілген, мұнда Pow-октанол мен су арасындағы бөлу коэфиценті.
ChemAhon бағдарламасы, бірақ эксперименталды түрде орнатылмаған. Log Pow липофиясының мөлшері өте үлкен және сәйкесінше бетулин мен лупеол үшін 6,17 және 7,45 құрайды. Pow сипаттаған тритерпеноидтардың липофильділігі октанолдың жасуша мембраналарына ұқсас липофильділігі бар деген болжам пассивті диффузиядағы дәрі-дәрмектерді сіңіру көрсеткіштердің бірі ретінде қолданылады. Суда ерігіштігі төмен және жоғары Log Pow қосылыстары жасуша мембранасынан жасушадан тыс сұйықтыққа баяу таралады.
Осылайша, бетулин мен бетулин қышқылы, сондай-ақ олардың туындылары үшін құрылымды тұрақтандыру, еріту проблемалары және, тиісінше, биожетімділік, сондай-ақ иньекциялық дәрілік формаларды құру қиындықтары бар. Бұл қосылыстар бес ережеден ерекшеленеді және суттегі байланысы мен гидрофобты байланыстыру арқылы өзара әрекеттесуге қабілетті, нәтижесінде димерлер, тығыз кристалды қаптама және поли-морфизм пайда болады.
Достарыңызбен бөлісу: |
