Ибадуллаева Арайлым Ардаққызы
Биологиялық белсенділігі бар бетулин туындыларының синтезі
жүктеу/скачать 2,59 Mb.
|
Ибадуллаева Арайлым
2.2 Биологиялық белсенділігі бар бетулин туындыларының синтезіКөптеген зерттеулер, соның ішінде шолуларға арналған. Ресей ғылыми мектебі бетулин мен бетулин қышқылының биологиялық белсенді туындыларын синтездеуде көшбасшы болып табылады. Жетекші зерттеушілер Г.А.Толстиков, О.Б. Флехтер, М.А. Михайленко, Т.П. Шахшнейдер, А.Н. Каплун, С.А. Кузнецова және т. б. (1990-2018 жж.) еңбектерінде жаңа функционалданған терпеноидтардың синтездері сипатталған, алайда бұл жұмыстардың ерігіштігі егжей-тегжейлі зерттелген жоқ. Жақсартылған ерігіштігі бар бетулин мен бетулин қышқылының туындыларын мақсатты синтездеу бойынша жұмыстар 2000-2012 жылдары басталды, алғаш рет Гзука патенттерін шолуда жақсартылған ерігіштігі бар бетулин туындыларының синтезіне баса назар аударылды. Бетулиннің гидрофильді туындыларын синтездеудің келесі негізгі бағыттарын атап өткен жөн: 1. С-3 және С-28 жағдайы бойынша бетулин эфирлерін және L-амин қышқылдарымен с-3 жағдайы бойынша бетулин қышқылын алу. Синтез байланыстырушы агенттерді (ең көп қолданылатындар – N,N – дицикло-гексилкарбодиимид және 4-диметиламинопиридин) және L-Boc қорғалған аминқышқылдарын (глицин, аланин, метионин, лизин және т.б.) қолдану арқылы жүргізілді. Тритерпеноидты ДМСО-ға (100 мкл-де 1 мг) дистилденген суға енгізгеннен кейін ерігіштігі HPLC әдісімен бағаланды. 2. Бетулин фосфолипидтерінің синтезі (мысалы, 28-О-(1,2-диацил - SN-глицеро-3-фосфо) - бетулин) және олардың тұздары. Синтездер әртүрлі байланыстырушы заттарды (2-мезитиленсульфонил хлориді, 2 – толуол-сульфонилхлорид және N,N-дициклогексилкарбодиимид) қолдана отырып және пиридинде 4 - диметиламинопиридиннің қатысуымен жүргізілді. 3. Бетулин қышқылының эфирлерін линол қышқылының конъюгат-тарымен синтездеу. 4. Бетулин қышқылы мен бетулин глицерил эфирлерінің синтезі. 5. Конъюгаты орайда полиэтиленгликольдің және бетулиновой қышқылы. 6. Бетулин сульфаттарын және олардың тұздарын алу арқылы сульфаттау. Бұл әдіс алғаш рет С. Бурееваның жұмысында сипатталған [S. Bureeva, 2007]. Сульфаттау Сулы емес ортада (пиридин және сірке ангидриді) күкірт қышқылы мен күкірт ангидридінің қоспасымен немесе "күкірт ангидриді-диметилсульфоксид". Сульфаттаудың неғұрлым ыңғайлы схемасы-бетулинді хлорсульфон қышқылының туындыларымен диоксанда немесе диметилформамидте емдеу. Қажетті ерігіштікке қол жеткізу үшін әдетте натрий тұздары алынады. 7. Бетулиннің фосфат немесе фосфонат туындыларын алу. Бетулин ацетилен фосфонаттарының синтезі реакция арқылы жүреді Триэтилфосфинмен Михаэль Арбузов күрделі және қымбат (14-сурет). 14-сурет – Бетулин ацетилен фосфонаттарын алу схемасы. Фосфат туындылары үлкен қызығушылық тудырады, өйткені фосфаттар адам ағзасында кең таралған және көптеген метаболикалық процестерге қатысады. Фосфор нуклеотидтердің, нуклеин қышқылдарының, фосфопротеидтердің, фосфолипидтердің, көмірсулардың фосфор эфирлерінің, көптеген коферменттердің және басқа да органикалық қосылыстардың құрамына кіреді, сонымен қатар фосфор атомдары макроэргиялық қосылыстарда энергияға бай байланыс түзуге қабілетті: аденозин трифосфор қышқылы (АТФ), креатин фосфаты және басқалары. Тұз түріндегі LV фосфаттары олардың ерігіштігін және сәйкесінше адам ағзасындағы биожетімділігін едәуір жақсартады. Мысалы, дексаметазон фосфаты натрий тұзы, бастапқы стероидтен айырмашылығы, суда жақсы ериді. Алайда, кейбір жағдайларда дексаметазон натрий тұзы фосфатының шамадан тыс ерігіштігі зиянды және бұл жаңа дәрілерді жасау кезінде ескерілуі керек. Фосфаты бар молекулалардың маңызды артықшылықтарына олардың аминдермен, амин қышқылдарымен, ақуыздардың Амин және NH топтарымен байланысу қабілеті жатады, бұл Коттонның пікірінше тірі жүйелердің ажырамас қасиеті болып табылады. Фосфаттардың құрамында азот бар фрагменттермен өзара әрекеттесу табиғаты әртүрлі және түзілуді де қамтиды коваленттік және сутектік байланыстар, тұз түзілуі, сондай-ақ спецификалық емес коваленттік емес байланыс нәтижесінде пайда болатын күрделі түзілу. Фосфат препараттарының синтезі өте қарапайым және фосфат топтарының болуы әдетте суда ерігіштігін едәуір арттырады. Фосфор препараттары, әдетте, ішекте немесе бауырда кездесетін фосфатазалармен керемет немесе жеткілікті химиялық тұрақтылықты және шынайы LV-ге тез биотрансформацияны көрсетеді. Карбон қышқылының эфирлерінен айырмашылығы, фосфор қышқылының эфирлері әдетте сілтілі фосфатазалармен оңай гидролизденеді және адам ағзасындағы фармакокинетикадағы проблемалар туралы жарияланған мәліметтер жоқ. Фосфат препараттарының суда ерігіштігін жақсарту оларды сулы ерітінділер түрінде парентеральды енгізу үшін қолдануға мүмкіндік береді, бұл инъекцияға жатпайтын әдістермен салыстырғанда немесе көптеген қиындықтар мен шектеулерге ие майлы инъекциялармен салыстырғанда артықшылықтарға ие: жылыту, тек бұлшықет ішіне енгізу, сонымен қатар инъекция орнындағы ауырсыну. Инъекция орнындағы ауырсыну препараттың жауын-шашынына байланысты, бұл жасуша лизисі мен тіндердің зақымдалуына әкеледі. Жақсартылған биожетімділігі бар фосфат препараттарының ішінде фосампренавир , эстрамустин фосфаты, преднизолон фосфаты, флудабрин фосфаты туралы айтуға болады. Энтеральді енгізу үшін және фосфлуконазол, фосфенитоин және пропофол фосфаты – парентераль- ды. Тритерпеноид фосфаттарын алудың ыңғайлы әдісі-фосфат туындылары стероидтерінің синтезіне ұқсас фосфор қышқылымен, фосфор оксихлори-дімен, бесхлорлы фосформен, фосфор пирооксихлоридімен, фосфор қышқылының ангидридімен фосфорлану. Преднизолон фосфатының натрий тұзын алу әдістері төмен температурада пирофосфохлоридпен пиридиндегі стероид негізінің фосфорлануына негізделген. Әдетте стероидты гормондардың фосфатын натрий тұздары түрінде алуға тырысады (15-сурет). 15-сурет – Преднизолон фосфатының натрий тұзын алу әдістері Красутский П.А. және т.б. бетулин дифосфодихлоридінен бетулин фосфа-тын су гидролизімен алу, содан кейін натрий тұздарына ауыстыру әдістері сипатталған. Бұл зерттеу тобының бұрынғы жұмысында бетулинді фосфордың хлороксидімен бетулинді Сулы емес ортада -60°C температурада өңдеу арқылы бетулин фосфатын алу әдісі сипатталған 1,5 сағат реакция қоспасын 10 сағат ішінде 5-8°C температурада ұстап, өнімді бөлумен Өкінішке орай, әдебиетте, жоғарыда аталған еңбектердегідей, бетулин дифосфоди-хлоридінің де, бетулин фосфаттарының да синтезі мен қасиеттері туралы мәліметтер жоқ. Бетулин фосфаттарын алудың көп уақытты қажет ететін және қауіпті әдісі а.п. Каплун патентінде және т. б. сипатталған, оған сәйкес бетулин аргон атмосферасында 24 сағат ішінде 90-95°C температурада фосфор хлоридімен және фосфор трихлоридімен өңделеді, содан кейін күрделі модификация-ланады. Патентте бетулин дифосфаты спектрінің 1Н-ЯМР деректері келтірілген: (CDCl3-CD3OD, 1:1, δ, мд): 0,68-1,99 (42н, 6СН3, (СН2)n, М.), 3,61 (1Н=CHOP, т.), 3,90 (2Н, СН2ОР, D. D.), 4.55, 4.70 (2n, CH2=C, 2C.), бұл қосылысты анықтау үшін жеткіліксіз. жүктеу/скачать 2,59 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|